AMPK (II)

Ningún modelo que ignore la respuesta real del ser vivo va a ser útil para entender o revertir el proceso de engordar

Introducción

En la primera entrega de esta entrada he tratado de explicar que la teoría del balance energético es fraudulenta, entre otras cosas, porque aparte de la primera ley de la termodinámica, que no incumple, intenta hacer pasar como legítimo un comportamiento de nuestro cuerpo que en realidad deriva de realizar una interpretación estúpida de esa ley de la física (ver,ver):

Si estableces un déficit calórico, tu cuerpo se va a ver obligado a quemar grasa corporal

Entre otras, la teoría del balance energético se basa en una falacia: dar a entender que el gasto energético de nuestro cuerpo es constante o controlable, pero, fisiológicamente eso no tiene ningún sentido. Si el gasto energético es tratado como lo que es, un resultado que no controlamos, la teoría del balance energético queda con las vergüenzas al aire. Aunque lo he explicado repetidamente, insisto en que la pseudocientífica teoría del balance energético no tiene más fundamento que deducir el comportamiento de un ser vivo a partir de una tautología (ver,ver,ver,ver,ver): “si comes más de lo que gastas vas a engordar“. En este paralogismo (i.e. razonamiento falso) se da a entender que el gasto energético es una entrada del sistema “cuerpo humano”, cuando en realidad no es más que una salida, un resultado, una consecuencia. En definitiva, lo que afirmo es que se está basando la lucha contra la obesidad en juegos de palabras que no tienen fundamento real. La “teoría del balance energético” no es una ley de la física: es una interpretación estúpida de las leyes de la física (ver). Es pseudociencia.

La teoría del balance energético nos cuenta que nuestro cuerpo tiene un funcionamiento cutre que no sabe gestionar que alguien coma un poco “más de la cuenta”. Pero sabemos, porque es lo que ha pasado hasta los últimos 100 años, que nuestro cuerpo es una maravilla capaz de gestionar sin inmutarse notables oscilaciones en la cantidad de comida. Pero si descuidas la calidad de lo que comes…

El centro de atención de esta segunda entrega será analizar qué defienden nuestras células y qué es de esperar que suceda si se intenta crear hambre a nivel celular, ya sea con una ingesta anormalmente reducida o con excesivo ejercicio físico.

The survival of all organisms depends on the dynamic control of energy metabolism during acute or prolonged shortage of nutrient supply. Over the past years, the 5′-adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) has emerged as an important regulator of cellular energy homeostasis that coordinates metabolic pathways in order to balance nutrient supply with energy demand in mammalian cells. (fuente)

La supervivencia de todo organismo depende del control del metabolismo de la energía durante un intenso o prolongado recorte en el suministro de nutrientes. En los pasados años, la AMPK ha surgido como un importante regulador de la homeostasis que coordina los caminos metabólicos de forma que se equilibran el suministro de nutrientes y las demandas energéticas de las células de mamífero

Los mecanismos homeostáticos de nuestro cuerpo defienden tener concentraciones intracelulares estables de partículas energéticas

Creo que es un hecho fisiológico que ayuda a entender por qué la teoría del balance energético es fraudulenta. Basta con plantear que si se consume “demasiada” comida, el gasto energético puede aumentar pues no se necesita esa comida extra para mantener concentraciones de ATP intracelular estables (y nótese que “demasiada” no sería “demasiada”), y si se consume “poca” comida, el gasto energético se puede reducir con el mismo objetivo. O, en otras palabras, lo que tiene sentido desde el punto de vista fisiológico es que:

Si comes más de lo que necesitas, tu gasto energético aumenta para deshacerse del exceso

Es lo lógico, pues siempre comemos por encima de nuestras necesidades energéticas y nuestro cuerpo coge lo que necesita y se deshace del resto. La mayor parte de lo que comemos se disipa en forma de calor (ver,ver). Y sabemos que en las poblaciones del mundo que todavía no han sido colonizadas por la dieta de las harinas y los azúcares, no hay una epidemia de obesidad (ver). Sabemos que, aunque tuviera sentido, sería imposible ajustar la ingesta energética al gasto energético de forma consciente con suficiente precisión para evitar engordar (ver). 

En definitiva, lo que yo creo es que para un cuerpo sano que consume “comida”, la cantidad de comida no es un problema ni debe ser una preocupación: tenemos mecanismos fisiológicos que se deshacen de lo que sobra. Si nuestro cuerpo necesita 4, cuando comes 7 desperdicia 3, y cuando comes 8 desperdicia 4. Y no engordas. En mi opinión, la mejor opción para controlar nuestro peso corporal es comer “comida” y mantenernos sanos haciendo deporte. ¿Y por qué engordamos entonces? Pues, porque con la mierda que nos hemos acostumbrado a comer, la mierda que ha sustituido a la comida de verdad, torpedeamos el funcionamiento normal de nuestro cuerpo.

Si a un motor de gasolina le echas diésel, no funciona como debe, y no es por echarle demasiado diésel

Como dice Leónidas, “no es la cantidad, es la presencia“, porque no hay cantidad buena.

AMPK

¿Cuál es la reacción de una célula si detecta que su suministro energético está amenazado?

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Nuestras células tienen un mecanismo extremadamente sensible de detección de las concentraciones de partículas energéticas (AMP/ATP) en el medio intracelular. Gracias a este mecanismo, denominado AMPK, las células consiguen mantener sus niveles energéticos en un rango muy estable (fuente,fuente):

AMPK has emerged recently as a key evolutionary conserved cellular energy sensor and a master regulator of glucose and lipid metabolism in different tissues. It is a serine/threonine kinase, which is activated by any metabolic stress, often in response to increased AMP/ATP ratio

Overall, this exquisite sensitivity might be very important in the ability of AMPK to maintain the energy state of the cell within narrow limits.

Si la AMPK detecta bajos niveles energéticos, potencia los caminos que aumentan esos niveles y atenúa los que los reducen, y lo contrario cuando detecta elevados niveles (fuente,fuente,fuente):

Activation of AMPK switches off ATP-consuming anabolic pathways and switches on ATP-producing catabolic pathways.

Different metabolic stresses that either inhibit ATP production such as hypoxia and hypoglycemia or increase ATP consumption (e.g., muscle contraction) lead to an activation of AMPK, which then turns on glucose uptake and various catabolic pathways (namely glycolysis and fatty acid oxidation) and switches off biosynthetic pathways (synthesis of glycogen, protein, and fatty acids). It thus activates pathways resulting in ATP production while turning off energy-consuming pathways both at a single cell and the whole-body level (Hardie 2008; Zhang et al. 2009).

when ATP-consuming processes are activated to the extent that the energy charge begins to decrease, ATP production is immediately accelerated to cover the increased energy expenditure. Thus, the rate of energy production in the cell is always equal to the rate of energy expenditure. Regulation of ATP production is very efficient and prompt, because the cell produces and expends energy at so high a rate that, when its energy production stops, ATP becomes depleted in just a few minutes

Las proteínas desacopladoras (ver,ver,ver) son uno de los mecanismos que tiene nuestro cuerpo para deshacerse de los nutrientes que no necesita. Esas proteínas desacopladoras se activan en presencia de elevadas concentraciones de partículas energéticas, si bien en algunas condiciones también son sensibles a la presencia de ácidos grasos libres (fuente,fuente,fuente):

FA have a dual function: they serve as a fuel for thermogenesis, and they also activate the proton conductance function of UCP1. Because ATP-synthesis is bypassed, the respiratory chain is uncoupled and can function at maximum speed, assuring a high oxidation rate of FFA and release of energy as heat

The ability of FFAs to uncouple mitochondrial respiration has been known for decades

in the presence of nucleotides, which are abundant, fatty acids are inactive and the port is closed. Figure 6 summarizes results that denote the fact that fatty acids cannot displace tightly bound nucleotides from the UCP.

O en otras palabras, si hay “exceso” de nutrientes, hay mecanismos reales, fisiológicos, tanto para detectarlo como para deshacerse de ellos. No hay razón por tanto para pensar que engordar es una cuestión de errar en la cantidad de comida. De hecho, es complicado definir “exceso” sin caer en una falacia (ver).

Por el contrario, si a la célula le falta energía, ¿tira de la grasa almacenada en los adipocitos? ¡No está nada claro que sea así! Por contraintuitivo que parezca —contraintuitivo pues se nos ha inculcado como obvio lo contrario— hay datos que sugieren que la activación de la AMPK inhibe la lipólisis, posiblemente como medida para evitar pérdida de energía en la conversión de ácidos grasos a Acyl-CoA (un paso propio de la reesterificación) o para evitar el efecto activador (i.e. derrochador) de estos sobre las proteínas desacopladoras (fuente,fuente,fuente,fuente,fuente,fuente,fuente):

To summarize, AMPK is activated in conditions of increased lipolysis such as exercise and fasting. This activation inhibits fatty acid and triglyceride synthesis and could limit lipolysis. This latter finding might seem counter-intuitive if one considers AMPK as an enzyme which in case of energy shortage should rather enhance energy availability (here fatty acids through lipolysis) for cells. However, a high rate of lipolysis could be very demanding for adipocyte energy homeostasis since part of the fatty acids can be reactivated into acyl-CoA, a reaction which consumes ATP and generates AMP. Alternatively, accumulation of free fatty acids into the adipocyte could be deleterious for energy-producing processes since they are well-known mitochondrial uncouplers (Kadenbach, 2003). Activation of AMPK would then be a feedback mechanism limiting the cellular energy drain associated with lipolysis in adipocytes.

We conclude that, in mature adipocytes, AMP-activated protein kinase activation has a clear anti-lipolytic effect

AMPK inhibits lipolysis by inducing the inhibitory phosphorylation of hormone-sensitive lipase in the adipose tissue

AMPK activation has the potential to minimize the adverse impact of ectopic fat by slowing adipocyte release of free fatty acids

Activation of AMPK in adipose tissue can be achieved through situations such as fasting and exercise […] When activated, AMPK limits fatty acid efflux from adipocytes and favours local fatty acid oxidation.

the reason why AMPK should suppress lipolysis requires more explanation. If fatty acids released by lipolysis are not removed from the cell rapidly enough, they are known to recycle into triglyceride, thus consuming ATP. Inhibition of lipolysis by AMPK has been proposed as a mechanism to limit this recycling, ensuring that the rate of lipolysis does not exceed the rate at which fatty acids can be removed or metabolized by other routes, such as fatty acid oxidation.

 

Es decir, no es una obviedad que la respuesta a una situación de escasez energética esté limitada a quemar grasa procedente de los adipocitos, y mucho menos que sea así en el largo plazo. Aunque se pierda algo de grasa corporal, lo que me parece relevante es ser conscientes de que, en ese hipotético caso, la AMPK también va a regular a la baja otros procesos fisiológicos para reducir las necesidades energéticas. Puesto que habrá poco ATP y aumentará la oxidación de ácidos grasos, si su concentración se reduce, también cabe esperar que disminuya la cantidad de energía desperdiciada en las proteínas desacopladoras. Si falta energía, tiene más sentido aprovechar mejor la comida (ver), que echar mano de los depósitos de grasa corporal. O al menos empezar haciendo lo primero y recurrir a lo segundo si no hay más remedio. Qué acciones se toman puede variar con el tiempo que se lleva haciendo dieta, con el tipo de dieta, con el tipo de ejercicio, etc.

Conditions of energy deficit, such as eating disorders (ED), malnutrition and strenuous physical activity, are associated with subfecundity and infertility […] AMPK certainly has a relevant role in the regulation of reproductive function (fuente)

Condiciones de déficit energético, como trastornos de la alimentación, malnutrición y ejercicio físico agotador están asociadas con pobre fecundidad e infertilidad […] La AMPK sin duda juega un papel relevante en la regulación de la función reproductiva

Más que conocer las reacciones concretas que se desencadenan ante una situación de escasez energética, creo relevante ser conscientes de que lo que sabemos de fisiología es que no necesariamente esa reacción es tan sencilla como sacar grasa de los adipocitos para quemarla. Que la restricción calórica genere efecto rebote es lo lógico (ver,ver,ver).

Nótese que no sólo los niveles de partículas energéticas afectan a la AMPK. Por ejemplo, también lo hace la insulina:

Hyperinsulinemia accompanied by excessive nutrient accumulation inhibits AMPK by inducing AKT mediated inhibitory phosphorylation at S485/491 of the AMPK α-subunit […] calorie restriction decreases blood insulin levels that may activate AMPK by decreasing its AKT-mediated inhibitory phosphorylation (fuente)

Insulin inhibits AMPK by inducing its direct phosphorylation by AKT (fuente)

En definitiva, nuestro cuerpo tiene mecanismos fisiológicos, cuyo elemento central es la AMPK, que defienden mantener los niveles intracelulares de energía estables. Si esos niveles se ven amenazados, la respuesta es atenuar funciones no vitales y ser más eficientes con la comida ingerida, no necesariamente reducir unas reservas de grasa corporal que son garantía de supervivencia a largo plazo.

— Tu cuerpo se va a ver obligado a adelgazar

— No, se va a ver obligado a protegerse

NOTA: los adipocitos no sacan demasiada energía de la oxidación de los ácidos grasos que almacenan (fuente), sino que estos son liberados a plasma, donde se ligan a albúmina y viajan hasta otros tejidos que puedan necesitarlos (ver): “fatty-acid oxidation has been reported to account for only a very small portion of oxygen consumption and ATP production in adipocytes”.

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13 thoughts on “AMPK (II)

  1. quien te habla de calorías normalmente es un vago a quien le gustan las cosas fáciles cuando el metabolismo humano es de todo menos fácil. Ana Muñiz

    Yo no atribuiría a vagancia lo que es explicable por profunda estupidez. Cuesta dos minutos entender que lo del balance energético es pseudociencia. Hasta el más vago tiene dos minutos, lo que no tienen es cerebro.

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  2. Estoy deacuerdo en que la comida “industrial”, además de otros (productos químicos que usamos en cosméticos, etc) mete ruido en las células e impide que hagan lo que saben hacer, que es mantener el equilibrio para su propio beneficio.

    Creo también que el hecho de que cada vez más pasamos más tiempo en casa y más con pantallas, también incide en la obesidad, al cortocircuitar las funciones celulares al interceptar el ritmo circadiano de las diferentes funciones.

    No creo que la comida sea el único factor, no creo que la distribución de macros sea un factor. Sí creo que la comida real + estilo de vida real son grandes factores a tener en cuenta. Básicamente es con lo que nos hemos encontrado hasta hace muy poco en la evolución.

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