AMPK (II)

Ningún modelo que ignore la respuesta real del ser vivo va a ser útil para entender o revertir el proceso de engordar

Introducción

En la primera entrega de esta entrada he tratado de explicar que la teoría del balance energético es fraudulenta, entre otras cosas, porque aparte de la primera ley de la termodinámica, que no incumple, intenta hacer pasar como legítimo un comportamiento de nuestro cuerpo que en realidad deriva de realizar una interpretación estúpida de esa ley de la física (ver,ver):

Si estableces un déficit calórico, tu cuerpo se va a ver obligado a quemar grasa corporal

Entre otras, la teoría del balance energético se basa en una falacia: dar a entender que el gasto energético de nuestro cuerpo es constante o controlable, pero, fisiológicamente eso no tiene ningún sentido. Si el gasto energético es tratado como lo que es, un resultado que no controlamos, la teoría del balance energético queda con las vergüenzas al aire. Aunque lo he explicado repetidamente, insisto en que la pseudocientífica teoría del balance energético no tiene más fundamento que deducir el comportamiento de un ser vivo a partir de una tautología (ver,ver,ver,ver,ver): “si comes más de lo que gastas vas a engordar“. En este paralogismo (i.e. razonamiento falso) se da a entender que el gasto energético es una entrada del sistema “cuerpo humano”, cuando en realidad no es más que una salida, un resultado, una consecuencia. En definitiva, lo que afirmo es que se está basando la lucha contra la obesidad en juegos de palabras que no tienen fundamento real. La “teoría del balance energético” no es una ley de la física: es una interpretación estúpida de las leyes de la física (ver). Es pseudociencia.

La teoría del balance energético nos cuenta que nuestro cuerpo tiene un funcionamiento cutre que no sabe gestionar que alguien coma un poco “más de la cuenta”. Pero sabemos, porque es lo que ha pasado hasta los últimos 100 años, que nuestro cuerpo es una maravilla capaz de gestionar sin inmutarse notables oscilaciones en la cantidad de comida. Pero si descuidas la calidad de lo que comes…

El centro de atención de esta segunda entrega será analizar qué defienden nuestras células y qué es de esperar que suceda si se intenta crear hambre a nivel celular, ya sea con una ingesta anormalmente reducida o con excesivo ejercicio físico.

The survival of all organisms depends on the dynamic control of energy metabolism during acute or prolonged shortage of nutrient supply. Over the past years, the 5′-adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) has emerged as an important regulator of cellular energy homeostasis that coordinates metabolic pathways in order to balance nutrient supply with energy demand in mammalian cells. (fuente)

La supervivencia de todo organismo depende del control del metabolismo de la energía durante un intenso o prolongado recorte en el suministro de nutrientes. En los pasados años, la AMPK ha surgido como un importante regulador de la homeostasis que coordina los caminos metabólicos de forma que se equilibran el suministro de nutrientes y las demandas energéticas de las células de mamífero

Los mecanismos homeostáticos de nuestro cuerpo defienden tener concentraciones intracelulares estables de partículas energéticas

Creo que es un hecho fisiológico que ayuda a entender por qué la teoría del balance energético es fraudulenta. Basta con plantear que si se consume “demasiada” comida, el gasto energético puede aumentar pues no se necesita esa comida extra para mantener concentraciones de ATP intracelular estables (y nótese que “demasiada” no sería “demasiada”), y si se consume “poca” comida, el gasto energético se puede reducir con el mismo objetivo. O, en otras palabras, lo que tiene sentido desde el punto de vista fisiológico es que:

Si comes más de lo que necesitas, tu gasto energético aumenta para deshacerse del exceso

Es lo lógico, pues siempre comemos por encima de nuestras necesidades energéticas y nuestro cuerpo coge lo que necesita y se deshace del resto. La mayor parte de lo que comemos se disipa en forma de calor (ver,ver). Y sabemos que en las poblaciones del mundo que todavía no han sido colonizadas por la dieta de las harinas y los azúcares, no hay una epidemia de obesidad (ver). Sabemos que, aunque tuviera sentido, sería imposible ajustar la ingesta energética al gasto energético de forma consciente con suficiente precisión para evitar engordar (ver). 

En definitiva, lo que yo creo es que para un cuerpo sano que consume “comida”, la cantidad de comida no es un problema ni debe ser una preocupación: tenemos mecanismos fisiológicos que se deshacen de lo que sobra. Si nuestro cuerpo necesita 4, cuando comes 7 desperdicia 3, y cuando comes 8 desperdicia 4. Y no engordas. En mi opinión, la mejor opción para controlar nuestro peso corporal es comer “comida” y mantenernos sanos haciendo deporte. ¿Y por qué engordamos entonces? Pues, porque con la mierda que nos hemos acostumbrado a comer, la mierda que ha sustituido a la comida de verdad, torpedeamos el funcionamiento normal de nuestro cuerpo.

Si a un motor de gasolina le echas diésel, no funciona como debe, y no es por echarle demasiado diésel

Como dice Leónidas, “no es la cantidad, es la presencia“, porque no hay cantidad buena.

AMPK

¿Cuál es la reacción de una célula si detecta que su suministro energético está amenazado?

imagen_0538

Nuestras células tienen un mecanismo extremadamente sensible de detección de las concentraciones de partículas energéticas (AMP/ATP) en el medio intracelular. Gracias a este mecanismo, denominado AMPK, las células consiguen mantener sus niveles energéticos en un rango muy estable (fuente,fuente):

AMPK has emerged recently as a key evolutionary conserved cellular energy sensor and a master regulator of glucose and lipid metabolism in different tissues. It is a serine/threonine kinase, which is activated by any metabolic stress, often in response to increased AMP/ATP ratio

Overall, this exquisite sensitivity might be very important in the ability of AMPK to maintain the energy state of the cell within narrow limits.

Si la AMPK detecta bajos niveles energéticos, potencia los caminos que aumentan esos niveles y atenúa los que los reducen, y lo contrario cuando detecta elevados niveles (fuente,fuente,fuente):

Activation of AMPK switches off ATP-consuming anabolic pathways and switches on ATP-producing catabolic pathways.

Different metabolic stresses that either inhibit ATP production such as hypoxia and hypoglycemia or increase ATP consumption (e.g., muscle contraction) lead to an activation of AMPK, which then turns on glucose uptake and various catabolic pathways (namely glycolysis and fatty acid oxidation) and switches off biosynthetic pathways (synthesis of glycogen, protein, and fatty acids). It thus activates pathways resulting in ATP production while turning off energy-consuming pathways both at a single cell and the whole-body level (Hardie 2008; Zhang et al. 2009).

when ATP-consuming processes are activated to the extent that the energy charge begins to decrease, ATP production is immediately accelerated to cover the increased energy expenditure. Thus, the rate of energy production in the cell is always equal to the rate of energy expenditure. Regulation of ATP production is very efficient and prompt, because the cell produces and expends energy at so high a rate that, when its energy production stops, ATP becomes depleted in just a few minutes

Las proteínas desacopladoras (ver,ver,ver) son uno de los mecanismos que tiene nuestro cuerpo para deshacerse de los nutrientes que no necesita. Esas proteínas desacopladoras se activan en presencia de elevadas concentraciones de partículas energéticas, si bien en algunas condiciones también son sensibles a la presencia de ácidos grasos libres (fuente,fuente,fuente):

FA have a dual function: they serve as a fuel for thermogenesis, and they also activate the proton conductance function of UCP1. Because ATP-synthesis is bypassed, the respiratory chain is uncoupled and can function at maximum speed, assuring a high oxidation rate of FFA and release of energy as heat

The ability of FFAs to uncouple mitochondrial respiration has been known for decades

in the presence of nucleotides, which are abundant, fatty acids are inactive and the port is closed. Figure 6 summarizes results that denote the fact that fatty acids cannot displace tightly bound nucleotides from the UCP.

O en otras palabras, si hay “exceso” de nutrientes, hay mecanismos reales, fisiológicos, tanto para detectarlo como para deshacerse de ellos. No hay razón por tanto para pensar que engordar es una cuestión de errar en la cantidad de comida. De hecho, es complicado definir “exceso” sin caer en una falacia (ver).

Por el contrario, si a la célula le falta energía, ¿tira de la grasa almacenada en los adipocitos? ¡No está nada claro que sea así! Por contraintuitivo que parezca —contraintuitivo pues se nos ha inculcado como obvio lo contrario— hay datos que sugieren que la activación de la AMPK inhibe la lipólisis, posiblemente como medida para evitar pérdida de energía en la conversión de ácidos grasos a Acyl-CoA (un paso propio de la reesterificación) o para evitar el efecto activador (i.e. derrochador) de estos sobre las proteínas desacopladoras (fuente,fuente,fuente,fuente,fuente,fuente,fuente):

To summarize, AMPK is activated in conditions of increased lipolysis such as exercise and fasting. This activation inhibits fatty acid and triglyceride synthesis and could limit lipolysis. This latter finding might seem counter-intuitive if one considers AMPK as an enzyme which in case of energy shortage should rather enhance energy availability (here fatty acids through lipolysis) for cells. However, a high rate of lipolysis could be very demanding for adipocyte energy homeostasis since part of the fatty acids can be reactivated into acyl-CoA, a reaction which consumes ATP and generates AMP. Alternatively, accumulation of free fatty acids into the adipocyte could be deleterious for energy-producing processes since they are well-known mitochondrial uncouplers (Kadenbach, 2003). Activation of AMPK would then be a feedback mechanism limiting the cellular energy drain associated with lipolysis in adipocytes.

We conclude that, in mature adipocytes, AMP-activated protein kinase activation has a clear anti-lipolytic effect

AMPK inhibits lipolysis by inducing the inhibitory phosphorylation of hormone-sensitive lipase in the adipose tissue

AMPK activation has the potential to minimize the adverse impact of ectopic fat by slowing adipocyte release of free fatty acids

Activation of AMPK in adipose tissue can be achieved through situations such as fasting and exercise […] When activated, AMPK limits fatty acid efflux from adipocytes and favours local fatty acid oxidation.

the reason why AMPK should suppress lipolysis requires more explanation. If fatty acids released by lipolysis are not removed from the cell rapidly enough, they are known to recycle into triglyceride, thus consuming ATP. Inhibition of lipolysis by AMPK has been proposed as a mechanism to limit this recycling, ensuring that the rate of lipolysis does not exceed the rate at which fatty acids can be removed or metabolized by other routes, such as fatty acid oxidation.

 

Es decir, no es una obviedad que la respuesta a una situación de escasez energética esté limitada a quemar grasa procedente de los adipocitos, y mucho menos que sea así en el largo plazo. Aunque se pierda algo de grasa corporal, lo que me parece relevante es ser conscientes de que, en ese hipotético caso, la AMPK también va a regular a la baja otros procesos fisiológicos para reducir las necesidades energéticas. Puesto que habrá poco ATP y aumentará la oxidación de ácidos grasos, si su concentración se reduce, también cabe esperar que disminuya la cantidad de energía desperdiciada en las proteínas desacopladoras. Si falta energía, tiene más sentido aprovechar mejor la comida (ver), que echar mano de los depósitos de grasa corporal. O al menos empezar haciendo lo primero y recurrir a lo segundo si no hay más remedio. Qué acciones se toman puede variar con el tiempo que se lleva haciendo dieta, con el tipo de dieta, con el tipo de ejercicio, etc.

Conditions of energy deficit, such as eating disorders (ED), malnutrition and strenuous physical activity, are associated with subfecundity and infertility […] AMPK certainly has a relevant role in the regulation of reproductive function (fuente)

Condiciones de déficit energético, como trastornos de la alimentación, malnutrición y ejercicio físico agotador están asociadas con pobre fecundidad e infertilidad […] La AMPK sin duda juega un papel relevante en la regulación de la función reproductiva

Más que conocer las reacciones concretas que se desencadenan ante una situación de escasez energética, creo relevante ser conscientes de que lo que sabemos de fisiología es que no necesariamente esa reacción es tan sencilla como sacar grasa de los adipocitos para quemarla. Que la restricción calórica genere efecto rebote es lo lógico (ver,ver,ver).

Nótese que no sólo los niveles de partículas energéticas afectan a la AMPK. Por ejemplo, también lo hace la insulina:

Hyperinsulinemia accompanied by excessive nutrient accumulation inhibits AMPK by inducing AKT mediated inhibitory phosphorylation at S485/491 of the AMPK α-subunit […] calorie restriction decreases blood insulin levels that may activate AMPK by decreasing its AKT-mediated inhibitory phosphorylation (fuente)

Insulin inhibits AMPK by inducing its direct phosphorylation by AKT (fuente)

En definitiva, nuestro cuerpo tiene mecanismos fisiológicos, cuyo elemento central es la AMPK, que defienden mantener los niveles intracelulares de energía estables. Si esos niveles se ven amenazados, la respuesta es atenuar funciones no vitales y ser más eficientes con la comida ingerida, no necesariamente reducir unas reservas de grasa corporal que son garantía de supervivencia a largo plazo.

— Tu cuerpo se va a ver obligado a adelgazar

— No, se va a ver obligado a protegerse

NOTA: los adipocitos no sacan demasiada energía de la oxidación de los ácidos grasos que almacenan (fuente), sino que estos son liberados a plasma, donde se ligan a albúmina y viajan hasta otros tejidos que puedan necesitarlos (ver): “fatty-acid oxidation has been reported to account for only a very small portion of oxygen consumption and ATP production in adipocytes”.

Leer más:

Anuncios

Minnesota Starvation Study

Voy a repasar algunos aspectos del Minnesota Starvation Study, un experimento del que ya he escrito antes (ver,ver,ver). Y luego comentaré un vídeo visto en youtube en el que se nos habla de este estudio.

Minnesota Starvation Study

El objetivo del experimento era estudiar la recuperación a partir de un estado de desnutrición. Para ello, a los participantes primero se les indujo pérdida de peso con restricción calórica y ejercicio físico. Esa fase duró seis meses.  A continuación se analizaron distintas opciones en la recuperación de un peso normal.

Según los investigadores, en la primera fase los participantes perdieron peso de forma que al cabo de 24 semanas ya no había pérdida de peso corporal (ver):

The “ideal” relation between body weight and the course of semi-starvation was believed to be that in which the rate of weight loss would change at constant rate to reach zero change at the end of 24 weeks

Mathematically, the general curve required for weight versus time is represented by a parabola with vertical axis and zero slope at 24 weeks.

Reitero: los propios investigadores nos dicen que el peso corporal evolucionó de forma que en la semana #24 ya no bajaba: “cambio cero”, “pendiente cero”.

De forma gráfica, la evolución del peso corporal (puntos blancos) y la ingesta energética (puntos negros):

minnesota

Importante: mantuvieron el déficit calórico en todo momento y aún así dejaron de perder peso. Pasaron de consumir 3150 kcal/día a consumir unas 1750 kcal/día. La restricción calórica era por tanto de unas 1400 kcal/día:

It must be noted that the present subjects changed from a control average of 3150 Cal. to a semi-starvation average of 1755 Cal.; this represents a potential deficit of 1395 Cal. per day.

After allowing for all individual adjustments in the diet, the average individual daily intakes averaged, for successive months, 1) 1834, 2) 1833, 3) 1766, 4) 1661, 5) 1694, 6) 1764 Calories.

En definitiva, estás encerrado en unas instalaciones, tu ingesta está absolutamente controlada, estás comiendo mucho menos de lo que solías, y además haces ejercicio físico con lo que tu gasto energético supuestamente es elevado (ver),

The participants were expected to walk 22 mi (35.4 km)/wk and expend 3009 kcal (12552 kJ)/d.

y al cabo de 6 meses, aunque todavía tienes grasa que perder, ya no bajas de peso. Insisto: estás comiendo mucho menos y has dejado de perder peso.

Como decía, el objetivo declarado del experimento era analizar la mejor forma de recuperarse de un estado de desnutrición. A partir de los 6 meses (instante S24 en la gráfica que pongo abajo), poco a poco se fue aumentando la ingesta energética. En el instante R12, aunque los participantes siempre estuvieron comiendo menos de lo que comían de normal (los escalones en rojo se mantienen en todo momento por debajo del 100%), ya habían recuperado prácticamente toda la grasa corporal (punto señalado con flechas en la curva sólida) perdida con anterioridad.

masagrasa

En este estudio:

  • la pérdida de peso se paraliza aunque se mantiene la restricción calórica y todavía hay grasa corporal que se puede perder
  • ante la falta de alimento se ha potenciado la acumulación de grasa

  • habiendo mantenido una restricción calórica en todo momento, progresivamente fueron recuperando la grasa corporal que habían perdido

Cuando estás comiendo muy poco y haciendo ejercicio, pero ya no pierdes peso, las opciones son: seguir comiendo igual y recuperar poco a poco el peso perdido, o volver a comer una cantidad normal de comida y recuperar más rápidamente el peso perdido.

Pues bien, en youtube podemos encontrar a un tal Héroe Fitness que nos explica que este estudio demuestra todo lo contrario de lo que hemos visto. Este señor nos dice que en este estudio la ralentización del metabolismo no era suficiente para paralizar la pérdida de peso y que seguían perdiendo peso porque seguían estando en un 10% de déficit calórico. ¿Seguían perdiendo peso? Ni las gráficas de evolución del peso corporal ni los autores del estudio respaldan esa afirmación. Si la realidad no encaja en tus dogmas caloréxicos, te inventas otra realidad y la explicas en youtube. Y tan contento:

Perdieron peso, todos, constantemente. Nunca, en ningún momento dejaron de perder peso. Lo cancelaron porque ya estaban en niveles peligrosos de desnutrición

Lo cierto es que dejaron de perder peso a pesar de que estaban consumiendo la mitad de las calorías que consumían antes de empezar el estudio. Según el autor del vídeo con este estudio se demuestra que si la gente no pierde peso con una dieta hipocalórica es porque no sabe medir cuántas calorías consume:

[suspiro] esto es un clavo directamente en el ataúd del daño metabólico y demás cuentos y magufadas

El dogma que difunde este señor es que no existe reacción metabólica, sólo gente que no sabe medir cuánto come… Creo que es muy interesante ver el vídeo y escuchar cómo según sus cálculos es muy difícil que suceda lo que hemos visto que sí sucedió en el experimento.

NOTA: Al contrario de lo que dice este señor en el vídeo, a los participantes no les dieron a elegir entre el experimento e ir a la guerra. Se escogió a los participantes entre cientos de voluntarios. Tampoco, como dice, el experimento se paró porque hubiesen llegado a niveles peligrosos de pérdida de peso. Al contrario: llegar a ese punto era el objetivo del experimento, pues se buscaba simular las condiciones de desnutrición en la que podían encontrarse soldados que estuvieran participando en la guerra, para luego estudiar lo que realmente era el objetivo del experimento: la fase de recuperación desde esa condición.

NOTA: En este otro vídeo el mismo señor divulga la estúpida pseudociencia del balance energético. 

Leer más:

Obesidad. El ego obeso y cuál es la pregunta correcta

implementing taxes on sugary foods and beverages as suggested is not supported by solid scientific evidence, and can be expected to be largely insufficient to address the whole issue of energy overconsumption (fuente)

poner impuestos en los alimentos y bebidas azucarados, como se sugiere, no es algo respaldado por evidencia científica sólida, y es previsible que sea muy insuficiente para hacer frente al problema de sobreconsumo de energía

¿Es la obesidad un problema de “sobreconsumo de energía”?

Why don’t we ever consider the critical question of “What causes obesity?” We believe that we already know the full answer. It seems so obvious, doesn’t it? Jason Fung

¿Por qué ni siquiera nos planteamos la importantísima cuestión de “Qué causa la obesidad?” Creemos que ya conocemos toda la respuesta. Parece tan obvia, ¿verdad?

Correcta e incorrecta descripciones del problema

imagen_0259

¿Cuál es la descripción correcta de engordar? (ver)

  1. En los adipocitos entra más grasa de la que sale
  2. En el cuerpo entran más calorías de las que se necesitan/gastan

La primera descripción es correcta.

La segunda descripción no es una descripción de este problema concreto, sino de una acumulación genérica de energía en el cuerpo. Es igual de correcta o incorrecta para cualquier crecimiento de un tejido, suponiendo que no hay variación en otros tejidos, pero es muy importante constatar que sólo se usa para “estudiar” la obesidad. Es inevitable preguntarse por qué es así.

¿Por qué no describimos “desarrollar la musculatura” como el resultado de “consumir de forma sostenida más calorías de las que se gastan”? ¿Nos obligan las leyes de la física a expresarlo así? ¿A qué nos conduce esa descripción?

¿Qué crecimientos de un tejido en el cuerpo humano están causados por comer más de lo que se gasta, según las leyes de la física? ¿Sólo engordar?

Además de lo anterior, la segunda descripción no es correcta, pues se puede estar acumulando grasa corporal sin que cambie la energía neta acumulada en el cuerpo (se puede estar perdiendo músculo, por ejemplo), o puede estar cambiando la energía almacenada en el cuerpo sin que exista una variación en la grasa corporal.

En mi opinión, esta idea es realmente importante:

engordar no es acumular energía en el cuerpo, es acumular triglicéridos en el tejido adiposo.

La tautología

Como acabamos de ver, “ingerir más calorías de las que se gastan” no es una descripción correcta de “engordar“.

Pero es que aunque lo fuera, no es más que una descripción, una tautología (i.e. decir lo mismo de otra forma), no una explicación de por qué suceden las cosas. Interpretar que esa descripción nos informa de las causas de la obesidad es una estupidez descomunal.

Creo que la analogía del termostato es muy ilustrativa (ver,ver,ver):

Cuando llegas del trabajo a casa encuentras que ésta está más fría de lo esperado.

  • Diganóstico: ha entrado poco calor respecto del que se ha escapado de la casa.
  • Soluciones: aumentar el calor que entra, con más radiadores y más potentes, y reducir el calor que se escapa, mejorando el aislamiento térmico de puertas y ventanas.

Si confundes una descripción basada en leyes de la física con la causa por la que están pasando las cosas, ésas serían las soluciones. Pero son soluciones estúpidas, porque a lo mejor simplemente te olvidaste de programar el termostato. Y has cambiado la instalación para nada. Una ley genérica de la física no ayuda a entender ni las causas reales ni las posibles soluciones. Ni en el caso del termostato, ni en el crecimiento de un tejido en un ser vivo. Y eso no significa negar el cumplimiento de las leyes de la física. Nadie niega que si la casa está fría ha entrado poco calor respecto del que se ha escapado. Tan cierto como irrelevante para entender la verdadera causa y resolver el problema.

Cuando engordas, ¿han entrado en tu cuerpo más calorías de las que se han gastado? Quizá. ¿Es ésa la causa, que se han consumido “demasiadas calorías”? No, no es la causa: es sólo una descripción (y además es errónea). Si hay acumulación neta de energía en el cuerpo, habrá entrado en el cuerpo más energía de la que ha salido. Es otra forma de decir “acumulación”; no es ni una explicación ni la identificación de las causas. La causa de que entren más calorías de las que salen no es que entran más calorías de las que salen.

¿Por qué te crecen los músculos? Porque comes más de lo que gastas. ¡Analicemos entonces qué nos hace comer por encima de nuestras necesidades y así aprenderemos a aumentar nuestra musculatura!

Sólo en el caso de la obesidad se comete la burrada de confundir una descripción (errónea además) como la causa del fenómeno.

¿Cuál es la pregunta correcta?

Partamos de la descripción correcta del problema: engordar es que en los adipocitos se acumula grasa (y por tanto entra en ellos más grasa de la que sale).

¿Por qué entran en los adipocitos más triglicéridos de los que salen?

La comprensión del problema nos lleva a la siguiente pregunta:

¿Cómo funciona la entrada y salida de ácidos grasos en los adipocitos?

¿Qué controla la entrada y salida de ácidos grasos en los adipocitos?

Y la respuesta a esas preguntas no son las calorías ingeridas/gastadas, como demuestran los cientos de experimentos, en humanos y animales, que hemos visto en el blog. Los experimentos científicos no dejan lugar a las dudas.

¿Cuál es la pregunta incorrecta?

El dogma en el que estamos atrapados es que “si engordamos es porque comemos demasiado“. Y no cuestionar ese dogma lleva a hacer preguntas sin fundamento:

¿por qué comemos demasiado y/o somos sedentarios?

Partiendo de preguntas equivocadas, la búsqueda de soluciones se ha basado en entender qué regula nuestro apetito, “educar” a la gente para que sepa las calorías que tienen los alimentos, alentar a que se consuman alimentos saciantes, motivar a la gente para que reduzca el tamaño de las porciones, animar a la gente para que haga más ejercicio, cambiar el “entorno obesogénico” que nos ofrece productos muy elevados en calorías a bajos precios (ver), etc.

Estamos cada vez más gordos y los “expertos” siguen tratando de encontrar respuestas en preguntas erróneas.

¿Cómo es posible que el estudio de la obesidad esté basado en preguntas equivocadas?

Para mí es algo tan complicado de entender como el comportamiento de los miembros de una secta religiosa. De hecho, no parece que sea muy diferente. Por mucho que lo intentemos, ninguna explicación que se nos dé nos va a satisfacer. Es simplemente incomprensible que la mayor parte de los expertos en obesidad estén respaldando esta estupidez. Lo que sí tengo claro es que el “ego obeso” dificulta que exista un cambio de rumbo: los que llevan años defendiendo la teoría de que “engordamos porque comemos demasiado“, presentándola como si fuera la encarnación misma de las leyes de la física, escribiendo artículos científicos o libros que divagan absurdamente sobre las posibles soluciones a un problema erróneo, difícilmente van a reconocer que todo su trabajo está basado en un dogma deducido erróneamente de las leyes de la física.

El “ego obeso” no nos va a dejar salir de este atasco.

Leer más:

¿Cómo reaccionas tú cuando alguien te engaña? CARE

Though the benefits of statins for secondary prevention or in people at high risk of cardiovascular disease are undisputed, proposals to offer them to large numbers of people at lower risk remain controversial. Fiona Godlee

¿Hay que tratar a 83 personas durante 5 años para que una de ellas alargue su vida más allá de esos 5 años en lugar de morir antes (ver)? A mí no me parece que eso sea un beneficio incuestionable. Más nos vale dudar de lo que los médicos divulgan como verdades indiscutibles.

El estudio que voy a comentar, el CARE, junto con otros dos (el 4S y el LIPID, sobre los que escribiré en breve), ha sido empleado (ver) para contarnos que las estatinas tienen beneficios contundentes:

This demonstrates that statins have a clear and consistent effect in significantly reducing the risk of coronary events, and furthermore suggests that the benefits of lowering cholesterol induced by statins are conclusive.

¿Beneficio indiscutido en prevención secundaria? Veamos los datos.

The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterollevels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators

Estudio sobre los efectos de una estatina. Participantes de 59 años de media que ya han tenido un infarto de miocardio, es decir, intervención secundaria.

Me ha costado horrores encontrar el dato de mortalidad total, pero finalmente ha aparecido, perdido entre el texto del artículo. En cinco años murieron 196 personas en el grupo placebo, 180 en el grupo de intervención:

imagen_0147

Al parecer que el fármaco retrase tu muerte es poco importante para los investigadores: un objetivo terciario del experimento (ver). Dudo que a alguien que se plantee tomarse esa pastillita morirse antes o después le parezca un dato de poca importancia (¿para qué otra cosa se puede tomar alguien esa pastilla?).

Unos 2080 participantes en cada grupo, por lo que murieron un 9.4% de los participantes del grupo placebo y un 8.6% de los participantes medicados. Habría que tratar a 128 personas durante cinco años para retrasar una muerte un tiempo indeterminado. La reducción absoluta de la mortalidad no llega al 0.2% anual, aunque como es habitual se intente inflar los números empleando incrementos relativos de porcentajes, unas cifras que los ciudadanos de a pie no sabemos interpretar.

De forma aproximada, habría que tratar a 640 personas durante un año para retrasar la muerte de una de ellas para que muriese tras ese año, y no antes. El resto de personas sometidas a tratamiento no obtendrían más “beneficio” que el posible daño provocado por el fármaco.

¿Cómo nos venden este resultado los investigadores? Nos cuentan que el fármaco es maravilloso porque se reduce la tasa de eventos cardiovasculares:

In conclusion, the CARE trial demonstrates that treatment with pravastatin can substantially reduce the burden of cardiovascular disease in patients with a history of myocardial infarction.

Precauciones a la hora de analizar un estudio sobre estatinas:

  1. Comprobemos que sea posterior a 2004, cosa que este estudio NO cumple
  2. Busquemos los datos de mortalidad total (por cualquier causa), ignorando los “end points” secundarios elevados de forma artificial a “end points” principales por los investigadores, sin más razón que el interés por concluir que el fármaco ha sido exitoso.
  3. Ignoremos los datos dados por los autores, pues los inflan empleando incrementos relativos de porcentajes. Lo que nos interesa es: ¿cuál es el cambio en la mortalidad en términos absolutos?
  4. Pongamos los datos en plazos anuales, pues, por ejemplo, una reducción de un 1% de la mortalidad en 5 años es, aproximadamente, una reducción anual de un 0.2%. ¿A cuánta gente hay que someter a los efectos secundarios del fármaco durante un año para retrasar la muerte de uno de ellos y que muera más tarde de ese año, en lugar de antes?
  5. Asegurémonos de que el estudio no ha sido finalizado antes de tiempo, pues en tal caso los resultados están sesgados y no sirven para nada.
  6. Comprobemos las características de los participantes. Por ejemplo, por razones que desconozco, en este estudio no se dejó participar a quien tuviera el colesterol total por encima de 240 mg/dl, siendo 209 mg/dl el nivel medio de colesterol de los participantes. Los resultados no pueden ser extrapolados sin más a personas con otros niveles de colesterol. O de otras edades. O de otro sexo (muy pocas mujeres participaron en este estudio).

Leer más:

Nuevo artículo en defensa de los fármacos que bajan el colesterol

La industria farmacéutica acaba de publicar un artículo en defensa de las estatinas:

Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy

Por un lado vuelven a publicar datos antiguos que confirman lo que ya sabemos, que es que los efectos de estos fármacos sobre la mortalidad son ridículos. No es de extrañar la insistencia que tienen en hablar de resultados que no son la mortalidad. Pero por otro lado, me ha resultado ilustrativo mirar por encima el artículo, pues, entre muchos otros datos, citan un estudio que justamente acababa de hojear. Supuestamente ese estudio dice que en personas de más de 90 años tener el LDL bajo por causa genéticas está asociado a una menor mortalidad. O al menos eso es lo que parece que nos quieren contar:

using the Mendelian randomisation approach, lower genetically determined LDL cholesterol concentrations are associated with lower all-cause mortality even among individuals aged older than 90 years.

Lo del “even among” habría que verlo, pues ese estudio únicamente analiza esa relación para mayores de 90 años.

Así de primeras, yo lo que entendería es que, según ese estudio, “los que tienen el colesterol bajo a los 90 años viven más”. Cabe plantearse el impacto de esa conclusión, de ser correcta, pues no creo que a esas edades vaya a haber muchas diferencias en términos de tiempo de vida adicional, hagas lo que hagas, y a lo mejor una medicación inútil puede degradar tu calidad de vida de forma absurda.

Acudiendo al artículo citado, vemos que clasifican a los participantes en tres grupos en función de un parámetro de origen genético denominado GRS (Genetic Risk Score). Y para más de 90 años las diferencias entre tener ese parámetro bajo, intermedio o elevado, están asociadas a niveles de colesterol de 126, 136 y 132 mg/dl, respectivamente. Es decir, sin diferencias apreciables en el LDL entre grupos, como los propios autores del estudio constatan con el parámetro P=0.119. Además, fijémonos en que no existe una relación clara entre LDL y GRS por encima de los 90 años: los que mayor tienen el parámetro GRS no son los que más LDL tienen.

En este estudio, para mayores de 90 años los autores encuentran una relación estadística pequeñísima entre el parámetro de origen genético GRS y mortalidad, con un RR de 1.13 entre terciles extremos.

Conclusión de la industria farmacéutica: el LDL es malo-malísimo, y si lo tienes elevado por culpa de la genética, estás en peligro de muerte. La secuencia lógica que pretenden transmitir es:

  1. La genética te puede subir el LDL
  2. Tener el LDL alto es un peligro para la salud y debes medicarte. ¡Se mueren más los que tienen esa predisposición genética!

Pero como hemos visto en la gráfica anterior,

  1. no hay diferencias relevantes en el LDL de los tres terciles, con lo que el punto 1 es falso en el grupo considerado (mayores de 90 años).
  2. aunque no hay diferencias apreciables entre grupos, en cualquier caso los que más mueren no son los que tienen el LDL más elevado (136 mg/dl), sino los que tienen el LDL intermedio (132 mg/dl), por lo que el punto 2 de la argumentación también es falso. ¡Y nótese la diferencia de LDL entre ambos grupos!

Y además, recordemos que las diferencias de RR entre grupos son mínimas: 1, 1.08 y 1.13.

Aunque nos engañaran con estos datos, no olvidemos que habría que seguir exigiendo los datos que demuestran el efecto de los fármacos que venden estos señores. Eso es una cuestión aparte y relevante en sí misma.

Sólo un comentario más: en el artículo no daban la gráfica como la presento yo, sino “ampliada”, haciendo parecer relevantes diferencias entre grupos que son muy pequeñas, especialmente cuando el colesterol LDL se ha medido con la ecuación de Friedewald, como es el caso. Escopeta de feria.

In all three cohorts, LDL-C levels were calculated using the Friedewald equation.

La gráfica original. Mira las diferencias en el LDL de cada tercil en el grupo >90 y luego mira esa diferencia en mi versión, en la que el eje vertical sí empieza en cero.

imagen_0126