Sensibilidad a la insulina y genética de la obesidad

NOTA: la inspiración de esta entrada viene del blog de Kindke, en el que podemos encontrar mucha información sobre hiperplasia, hipertrofia y el gen/receptor nuclear PPARg.

La idea de partida es que cuando engordamos, lo hacemos mediante dos mecanismos (ver): el primero, la hipertrofia de los adipocitos, fruto de una lipogénesis aumentada; el segundo, la hiperplasia o aumento en el número de adipocitos, generados a partir de pre-adipocitos mediante el proceso conocido como adipogénesis.

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El hecho de que en una persona predomine uno u otro mecanismo pudiera ser clave para que esa persona desarrollara resistencia a la insulina. En la hiperplasia se tienen adipocitos más pequeños, menos llenos de grasa, pero en mayor cantidad. Los adipocitos pequeños tienen más sensibilidad a la insulina. En la hipertrofia, sin embargo, los adipocitos están muy llenos de grasa y un mayor tamaño está asociado a que se hacen resistentes a la insulina.

The balance between hyperplasia and hypertrophy strongly influences the metabolic outcome of obesity. While smaller cells retain insulin sensitivity and normal function, large hypertrophic cells are insulin resistant and change their secretory profile towards pro-inflammatory adipocytokines (Roberts et al, 2009; Tilg & Moschen, 2006). As a result, lipolytic release of free fatty acids is enhanced in large adipocytes, leading to cytotoxic fatty acid accumulation in extra-adipose tissue (Unger, 2003). Shifting the balance towards hyperplasia replenishes the pool of small, functional adipocytes, thus ameliorating the metabolic consequences of obesity. (ver)
Kindke cree que es más sencillo adelgazar cuando una persona ha engordado principalmente por hipertrofia (ver), pero mucho más complicado cuando lo que se tiene es básicamente hiperplasia. O en otras palabras, cree que posiblemente el “obeso sano”, el que está gordo pero no tiene síntomas de resistencia a la insulina o síndrome metabólico, es en realidad el que peor lo tiene para recuperar un peso normal.

If you was very heavy but with no clear signs of diabetes = significant hyperplasia. (ver)

También cree que, lamentablemente, la hiperplasia es la forma más habitual de obesidad (ver). Este artículo parece darle la razón al concluir que el volumen de grasa abdominal tiene más que ver con un aumentado número de adipocitos que con un tamaño aumentado de cada uno de ellos.

regression analysis demonstrated that adipocyte number was significantly (P < .0001) more important (62%) than adipocyte size (35%).

En el desarrollo del síndrome metabólico quizá también sean relevantes la apoptosis (i.e. muerte) de los adipocitos en condiciones de hipertrofia (ver), o la hipoxia, que entre otras cosas modula la adipogénesis alterando la expresión del gen del que vamos a hablar, el PPARg (ver):

Recent evidence suggests that various programmed cell death pathways are activated in stressed hypertrophied adipocytes and may result in cell death. These events appear to occur at early stages and be important in triggering the metabolic dysregulation associated with obesity.

There is substantial evidence, particularly from animal studies, that hypoxia develops in adipose tissue as the tissue mass expands, and the reduction in Po(2) is considered to underlie the inflammatory response.

Estudio publicado en 2010, de título: “ Insulin-sensitive obesity“.

En este estudio podemos ver la diferencia entre los adipocitos de un obeso sensible a la insulina (izquierda), muchos pero pequeños en tamaño, y los de un obeso resistente a la insulina (derecha), pocos y grandes. La escala en ambas imágenes es la misma:
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También se percibe en la imagen de la derecha la presencia de macrófagos (a menudo rodeando adipocitos muertos, formando estructuras características, denominadas “crown-like structures”).

La curva de distribución de tamaños muestra lo mismo, que el obeso resistente a la insulina (curva roja) tiene adipocitos más grandes:

También este estudio muestra esa misma diferencia entre los adipocitos de un tejido adiposo sano y uno enfermo.

¿Qué determina si nuestros adipocitos engordan (hipertrofia) o si se crean nuevos adipocitos (hiperplasia)? Un par de resultados interesantes:

  1. Adipocitos expuestos a las mismas condiciones (in vitro) NO engordan por igual, y el engorde está correlacionado con la expresión del gen PPARg (PPAR-gamma o PPARγ). Las distintas variantes del gen PPARg regulan la creación de las proteínas PPAR-gamma-1 y PPAR-gamma-2.

The extent of fat accumulation is correlated with histone acetylation of the Pparγ promoter that is heritable and maintained even in dedifferentiated adipocytes (ver).

PPARg stimulates lipolysis of circulating triglycerides and the subsequent uptake of fatty acids into the adipose cell. It also stimulates binding and activation of fatty acids in the cytosol, events that are required for synthesis of triglycerides. (ver)

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  1. El mismo gen, el PPARg, regula la hiperplasia/adipogénesis.

PPARg is the master regulator of adipogenesis, since it regulates the transcription of a wide number of genes involved in cellular differentiation and lipid accumulation (ver)

  1. Reforzando la idea anterior, se ha demostrado que la expresión forzada del PPARγ2 estimula la conversión de células no grasas en adipocitos maduros (ver).

retroviral expression of PPARγ2 stimulates adipose differentiation of cultured fibroblasts.

  1. La insulina incrementa de forma muy marcada la expresión del PPARg en los adipocitos

insulin acutely increases PPAR-gamma mRNA expression in human adipocytes both in vivo and in vitro (ver)

O en resumen, someter un adipocito a niveles elevados de insulina podría alterar su “set-point”, el nivel de grasa almacenada al que tiende ese adipocito, al mismo tiempo que se estaría fomentando la diferenciación de pre-adipocitos en nuevos adipocitos. La insulina nos engordaría.

Taken together, it appears that the response to feeding, at least in part via insulin, promotes both energy storage in fat and the adipogenic program itself through PPARγ and perhaps ADD1/SREBP1. (ver)

En conjunto, parece que la respuesta a la alimentación, al menos en parte por vía de la insulina, promueve tanto el almacenamiento de energía como grasa corporal como la programación adipogénica a través de la PPARγ y quizá/SREBP1.

Por ejemplo, como cabría esperar, en diabetes tipo 1 (ausencia de insulina) el PPARg se regula a la baja (ver). Lo mismo sucede cuando se ayuna.

Como tema recurrente de este blog está la idea de que no está justificado intentar adelgazar con restricción calórica, pues sencillamente es un camino basado en errores de pensamiento que ignora negligentemente la causa real de que los adipocitos acumulen grasa. En la siguiente figura (ver) se puede ver cómo los niveles de la isoforma gamma-2, que es la característica del tejido adiposo, se redujo durante el seguimiento de una dieta hipocalórica, pero volvió a su nivel original durante las cuatros semanas siguientes, en las que se mantuvo el peso reducido:

weightloss

O en otras palabras, la falta de alimento puede reducir temporalmente la expresión del PPARg, pero cuando se trata de mantener el peso perdido, lo que vemos es que el PPARg está expresado nuevamente en niveles elevados. Si “la cabra tira al monte”, si los adipocitos quieren recuperar sus niveles originales de grasa acumulada, no vamos a poder evitar recuperar el peso perdido.

En esas cuatro semanas de mantenimiento, la insulina en plasma, que se había reducido durante la pérdida de peso, no volvió a elevarse a los niveles previos. Aun así, como hemos visto, el PPAR-gamma-2 sí volvió a los niveles previos.

Si realmente el nivel de expresión del PPARg jugase un papel relevante en la determinación de la cantidad de grasa a la que tienden los adipocitos, intentar perder peso al mismo tiempo que los adipocitos quieren recuperar la grasa perdida sería una batalla destinada al fracaso antes de empezar. Pasamos hambre, un problema en sí mismo, al mismo tiempo que nuestros adipocitos están “genéticamente” inclinados a acumular grasa. Hay resultados que refuerzan la idea de que efectivamente la expresión del gen PPARg, en concreto la isoforma gamma-2, tiene una relación causal con el nivel de adiposidad, como por ejemplo la gráfica que relaciona el cociente entre las isoformas gamma-2 y gamma-1 y el índice de masa corporal (BMI son las siglas en inglés del IMC):

BMI

Creo que es relevante recordar que también la secreción de insulina está relacionada con el BMI (ver). Los datos de secreción de la gráfica se corresponden con 24h:

Selección_687

En la siguiente figura vemos otro resultado interesante: niveles de PPARg (total, sin distinguir entre gamma-2 y gamma-1) en mujeres obesas que están o en proceso de ganar algo de peso, o de perder algo de peso. Lo que se muestra es la diferencia respecto de personas control delgadas. El nivel cero, por tanto, es el nivel de ese grupo de control. Es decir, que en todos los casos, aun estando perdiendo algo de peso, los niveles de expresión del PPARg están por encima de los niveles que encontraríamos en una persona delgada:

Selección_677

Por otro lado, no parece que los adipocitos de obesos y delgados reaccionen de diferente forma a la insulina (ver), por lo que cabe elucubrar que son las condiciones en las que se encuentran (¿quizá la excesiva exposición a la insulina?) lo que “programa” los adipocitos de las personas obesas mediante un PPARg más expresado.

Una vez se tiene más adipocitos de lo normal, una misma cantidad de grasa por adipocito nos hará más gordos que una persona delgada, en las mismas condiciones que una persona delgada. Pero como hemos visto antes, aparentemente en las personas obesas los adipocitos tienen niveles de PPARg más elevados, y quizá por ello tienden a acumular más grasa que en una persona delgada.

En este experimento en ratones, suprimir el gen PPARg (ratones “adipose KO”) produjo una menor acumulación de grasa con la dieta HFD, a pesar de una mayor ingesta calórica (lo repito para los amantes del balance energético: más ingesta, menos acumulación de grasa):

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Otros estudios muestran resultados interesantes, como que sin este gen la diferenciación de pre-adipocitos en adipocitos maduros ni se produce (ver), o que sin este gen, el tejido adiposo ni llega a desarrollarse (ver).

Como último comentario, no todos los adipocitos son iguales. En una misma persona, algunos de sus adipocitos serán más y otros menos sensibles a la insulina (ver).  Algunos adipocitos pueden tener una reacción proporcional a la insulina, mientras que otros pueden tener comportamientos todo-o-nada, a partir de un cierto umbral.

 

NOTA: acaba de publicarse un review que habla de estos temas: “Molecular Regulation of Adipogenesis and Potential Anti-Adipogenic Bioactive Molecules

Leer más:

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6 thoughts on “Sensibilidad a la insulina y genética de la obesidad

  1. Real-time RT-PCR revealed that the expression of adipogenic transcription factors peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-γ2 and CCAAT/enhancer-binding protein-α was significantly induced by HC diets (P < 0.05), suggesting that compensatory adipogenesis was induced after HC diets

    Hablé de este artículo aquí.

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  2. Adipose hyperplasia could be another important factor behind the difficulty for obese to maintain their body weight in the weight-reduced state. Hypercellularity was present in the whole study group of weight-reduced obese, regardless of whether they became postobese or not. It is possible that the small fat cells of weight-reduced women have a more pronounced ability to accumulate lipids than the larger cells of control subjects.

    Long-Term Prospective and Controlled Studies Demonstrate Adipose Tissue Hypercellularity and Relative Leptin Deficiency in the Postobese State

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  3. A prominent finding in this study was a decrease in fat cell volume below the control level in weight-reduced obese subjects. Since BMI, fat distribution and body fat content were similar in obese subjects and their controls, the results imply that adipose hyperplasia (at least in abdominal subcutaneous adipose tissue) is a major feature of weight-reduced obese subjects

    Prospective and controlled studies of the actions of insulin and catecholamine in fat cells of obese women following weight reduction

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  4. With behavioral weight loss, adipocyte hypertrophy decreases; however, the hyperplasia remains (20, 29, 32-35). Thus, weight loss dieting may reduce the size but not the number of fat cells. A lack of programmed cell death may be responsible for the failure of reductions in fat mass via nonsurgical means to reduce adipocyte number (20, 33). Therefore, relative to never obese individuals, weight-suppressed [formerly] obese individuals (particularly clinically severely obese individuals) may be left with a significantly greater number of adipocytes, which cannot be reduced via behavioral weight loss (34). See Table 1. Liposuction is the only known treatment able to reduce adipocyte number, but carries high complication rates (36).

    It is not yet definitively known whether hyperplasia encourages weight regain in weight-suppressed individuals. There is some evidence to suggest that the presence of smaller adipocytes may encourage weight regain by decreasing the overall rate of fat oxidation and increasing the retention of ingested fuel (37-41). Normally, during times of energy deprivation, lipid (fat) stores break down triglycerides into their individuals components, glycerol and free fatty acids (42), which generate energy for the cell. However, the rate of lipolysis (fat breakdown) appears to be related to adipocyte size and cellular surface area (43); smaller cells exhibit lower rates of basal lipolysis (44). Therefore, if size-reduced adipocytes are modified to break down less and store more fat, these cells may expand and promote further proliferation.

    Although still speculative, there is some evidence to suggest that these cells may be predisposed to reach a particular mean size, allowing them to store similar amounts of lipid as previously formed adipocytes (25, 34).

    Biological mechanisms that promote weight regain following weight loss in obese humans.

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