El azúcar, ese héroe de pacotilla

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Cuando un animal hiberna reduce su sensibilidad a la insulina como parte de la transición hacia el uso de ácidos grasos y cuerpos cetónicos, de forma parecida a lo que sucede cuando se ayuna:

Loss of insulin sensitivity in adipose tissue during hibernation is not surprising given the need to mobilize fatty acids stored in these large subcutaneous depots (Eddy and Storey 2003; Dark 2005) as often occurs during fasting. Lipolysis is necessary for virtually all hibernators (fuente)

La pérdida de sensibilidad a la insulina en el tejido adiposo durante la hibernación no es sorprendente, dada la necesidad de movilizar los ácidos grasos almacenados en estos grandes depósitos subcutáneos, como suele ocurrir durante el ayuno. La lipólisis es necesaria para prácticamente todos los hibernadores

our results strongly suggest that circulating glucose must be utilized by other tissues, most likely the central nervous system (CNS). In humans, the majority of circulating glucose is utilized by the brain in an insulinindependent fashion while insulin-dependent uptake occurs predominantly in muscle (Baron et al. 1988b). Under normal conditions, fasting reduces insulin-dependent glucose uptake but not insulin-independent glucose uptake by the CNS (Baron et al. 1988a). Thus, a similar mechanism may exist in fasting bears. (fuente)

nuestros resultados sugieren fuertemente que la glucosa circulante debe ser utilizada por otros tejidos, muy probablemente el sistema nervioso central (SNC). En los humanos, la mayor parte de la glucosa circulante es utilizada por el cerebro en forma independiente de la insulina, mientras que la captación dependiente de la insulina ocurre predominantemente en el músculo. En condiciones normales, el ayuno reduce la captación de glucosa dependiente de la insulina, pero no la captación de glucosa independiente de la insulina por parte del SNC. Por tanto, un mecanismo similar puede existir en los osos que ayunan. 

transitions in insulin sensitivity and glucose tolerance facilitate a switch from carbohydrate metabolism during the active season to lipid metabolism during hibernation.  (fuente)

las transiciones en la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa facilitan el cambio del metabolismo desde los carbohidratos durante la temporada activa hacia el metabolismo de los lípidos durante la hibernación. 

Se trata, por tanto, de una resistencia a la insulina fisiológica, no patológica, parecida a la que se produce con una restricción severa de carbohidratos (ver)

The metabolic state induced by the restriction of carbohydrates in ketogenic diets is similar in many points to prolonged fasting, in which the metabolic flux is altered, favoring the fatty acids and ketone bodies as a source of energy and decreasing the need for glucose. (fuente)

El estado metabólico inducido por la restricción de carbohidratos en dietas cetogénicas es similar en muchos puntos al ayuno prolongado, en el cual el flujo metabólico se altera, favoreciendo a los ácidos grasos y cuerpos cetónicos como fuente de energía y disminuyendo la necesidad de glucosa.

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Volver a consumir hidratos de carbono, miel o lo que sea, te saca con seguridad de ese estado, pero no te salva de nada, porque no estabas ni enfermo ni en peligro.

the glucose intolerance and the peripheral insulin resistance are rapidly reversible with the reintroduction of carbohydrates in the diet. (fuente)

La intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina periférica son rápidamente reversibles con la reintroducción de carbohidratos en la dieta.

¿Qué tiene que ver esta resistencia a la insulina fisiológica con la diabetes o con la resistencia a la insulina patológica? Absolutamente nada.

the condition of induced insulin resistance is different from that induced by mitochondrial dysfunction, caused by oxidative stress generated by the glucose overload (3), which evidently does not occur with the carbohydrate restriction. In that context, ketogenic diets have not yet demonstrated adverse effects in the mitochondrial function (fuente)

la condición de resistencia a la insulina inducida es diferente de la inducida por la disfunción mitocondrial, causada por el estrés oxidativo generado por la sobrecarga de glucosa, que evidentemente no ocurre con la restricción de carbohidratos. En ese contexto, las dietas cetogénicas aún no han demostrado efectos adversos en la función mitocondrial.

Although hibernators experience a similar obesity-like condition as T2DM patients, there is a large difference in the regulation of their respective lipid metabolism. The increase in adipose content observed in the hibernators is associated with an enhanced lipid catabolism. In a cellular system where the majority of the metabolic processes are suppressed, an increase in the expression of genes involved in lipid catabolism indicates that adipose metabolism is highly crucial during hibernation. In contrast to hibernation, the lipid-based metabolism of T2DM has been shown to be subject to multiple defects. The primary complication of adipose dysfunction in T2DM is a decrease in the oxidative capacity of lipid metabolism, which is thought to be caused by a dysregulated expression of PPAR-γ and PGC-1α.

Aunque los hibernadores experimentan una condición análoga a la obesidad similar a los pacientes con T2DM, existe una gran diferencia en la regulación de su metabolismo lipídico respectivo. El aumento en el contenido adiposo observado en los hibernadores se asocia con un catabolismo lipídico aumentado. En un sistema celular en el que se suprime la mayoría de los procesos metabólicos, un aumento en la expresión de los genes implicados en el catabolismo de los lípidos indica que el metabolismo del tejido adiposo es muy importante durante la hibernación. En contraste con la hibernación, se ha demostrado que el metabolismo basado en lípidos de la T2DM está sujeto a múltiples defectos. La principal complicación de la disfunción adiposa en T2DM es una disminución en la capacidad oxidativa del metabolismo de los lípidos, que se cree que es causada por una expresión desregulada de PPAR-γ y PGC-1α.

De que el azúcar te saque de la resistencia a la insulina fisiológica no se deduce que no sea causa de la resistencia a la insulina patológica, ni, por supuesto, que su consumo sea aconsejable en una persona que tiene diabetes.

NOTA: según este señor, se puede revertir la diabetes fácilmente:

Leer más:

 

HOMA-IR

Hay un estimador de la resistencia a la insulina que se denomina HOMA-IR. El nombre procede de HOmeostasis Model Assessment – Insulin Resistance.

Antes de explicar en qué se basa este estimador, es interesante recordar que los niveles de glucosa en sangre se mantienen estables gracias a la intervención de varios órganos. Si, por ejemplo, la glucemia (i.e. concentración de glucosa en sangre) aumenta, hay órganos que reducen la glucosa que vuelcan a sangre y hay otros órganos que retiran glucosa de sangre. El resultado sería un retorno del nivel de glucosa a sus niveles base. En el esquema se muestran páncreas (verde), hígado (amarillo) y tejidos periféricos y sistema nervioso (azul).

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Del mismo modo, si la glucemia baja, unos órganos volcarán más glucosa a sangre y otros reducirán su captura de glucosa. Y la glucemia volverá a su nivel base.

Existe la sospecha de que un mal funcionamiento de este sistema está en la base de numerosas “enfermedades de la civilización” actuales, como diabetes, Alzheimer’s, PCOS, etc.

¿Cómo saber si este sistema está funcionando correctamente?

El estimador HOMA-IR se basa en la observación de en qué niveles de glucosa e insulina se estabiliza este sistema cuando no recibe estímulos durante unas horas, es decir, cuando hemos pasado varias horas sin comer, por ejemplo, tras el descanso nocturno. Antes de entrar en detalle sobre ese estimador, creo conveniente ver cómo a partir de los valores medidos de glucemia e insulinemia (valores, por tanto, en ayunas), podemos sacar ciertas conclusiones cualitativas. Si:

  • La insulinemia está muy elevada, pero la glucemia está normal o un poco elevada. Los órganos sensibles a la insulina no están haciendo su labor con la glucosa: se han vuelto resistentes a la insulina (hepática y/o periférica).
  • La insulinemia está normal o un poco elevada, pero la glucemia está muy elevada. Los órganos que generan insulina no están generando toda la insulina que deberían para esos niveles de glucosa: disfunción en el páncreas (diabetes tipo II).
  • Tanto la insulinemia como la glucemia están elevadas. Ambas cosas: resistencia a la insulina y disfunción pancreática.

Lo que hace el HOMA-IR es cuantificar, i.e. asignar un valor numérico, cómo de resistentes a la insulina son nuestros órganos. La justificación de este estimador es la siguiente: unos investigadores modelaron matemáticamente el comportamiento de los distintos órganos involucrados en la regulación de la glucemia (ecuaciones que implementarían las curvas de respuesta que represento en la siguiente gráfica, y alguna cosa más, como la tasa de retirada de insulina de la sangre).

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Y usaron su modelo matemático para comprobar en qué glucemia e insulinemia se estabilizaría el sistema en función de distintos niveles de resistencia a la insulina y disfunción pancreática, condiciones que ellos podían simular mediante sus ecuaciones. Realizaron simulaciones para numerosas combinaciones de resistencia a la insulina y disfunción pancreática, y el resultado que obtuvieron puede usarse para hacer lo contrario que el modelo matemático: estimar nuestra resistencia/sensibilidad a la insulina (%S) y funcionalidad de las células β (%B), a partir de nuestros valores de glucemia e insulinemia en ayunas. Por ejemplo, con ayuda de esta gráfica:

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Además de la gráfica, los investigadores buscaron una fórmula sencilla que permitiera estimar la resistencia a la insulina, aunque los resultados que diera no fueran exactamente iguales a los resultados reales del modelo (artículo).

The nonlinearity of the model precludes an exact algebraic solution, but estimations are possible either graphically or by using simple mathematical approximations

Y la conclusión a la que llegaron es que la mejor estimación la daba la siguiente ecuación (artículo):

Sensibilidad a la insulina = 22.5 / (I * G)

o

Resistencia a la insulina = I * G /22.5

donde I es la insulinemia en ayunas (μU/ml) y G es la glucemia en ayunas (mmol/l). Habitualmente ambas medidas se toman en tres instantes diferentes, pues son magnitudes que oscilan levemente con el tiempo.

NOTA: la elevación de la insulinemia y/o glucemia en ayunas indican, según la fórmula anterior, una baja sensibilidad a la insulina, y eso tiene sentido.

NOTA: también se puede estimar la funcionalidad de las células β con esta otra fórmula (artículo):

Funcionalidad células β = 20 * I / (G -3.5)

NOTA: el modelo original (1985) no distingue sensibilidad a la insulina hepática y periférica (artículo)

No distinction is made between hepatic insulin sensitivity and peripheral insulin sensitivity.

NOTA: desde 2004 existe una versión software del estimador (Windows y Mac) que usa los resultados completos del modelo matemático,y que por tanto puede ser más fiable que las fórmulas simplificadas anteriores. Descarga

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Como parte de la instalación, hay un archivo Excel que también se puede usar para realizar el cálculo.

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