Resistencia a la insulina (1 de 3)

En la gráfica vemos los niveles de insulina en personas obesas (puntos blancos) en comparación con personas de peso normal (puntos negros):

Si la insulina es engordante, ¿no deberían entonces las personas obesas engordar aún más, siendo que sus niveles de insulina en sangre están elevados. ¿Demuestra esta gráfica que la insulina no es engordante per se?

La insulina

La insulina es una hormona muy poderosa. Se podría decir que el resto de hormonas tienen poco que decir cuando la insulina actúa (ver). De forma aproximada, más o menos, nuestro cuerpo almacena grasa corporal cuando la insulina está elevada, y libera grasa corporal cuando la insulina está baja. En la gráfica se muestra el flujo de grasa en nuestro tejido adiposo a lo largo de 24h en las que se realizan tres comidas. Cuando la línea roja está por encima de la línea azul acumulamos grasa, cuando está por debajo la liberamos.

Por definición, cuando engordamos el efecto de acumular grasa durante el periodo diurno (tras las comidas, para ser exactos) no se compensa liberando grasa en el periodo nocturno (o más bien, cuando llevamos unas horas sin comer). Si la estimulación de la insulina es anormal, por ejemplo a causa del consumo de productos que no son comida —como el azúcar o las harinas de cereales— eso podría desequilibrar ambos periodos y favorecer la acumulación neta de grasa corporal. Más o menos, eso es lo que la hípotesis carbohidratos-insulina propone como explicación a nuestro actual problema de obesidad (ver).

In the fed state, dietary carbohydrate (CHO) increases plasma glucose and promotes insulin secretion from the pancreatic β cells. Insulin has numerous actions to promote storage of dietary calories (fuente)

Tras las comidas, los carbohidratos dietarios incrementan la glucosa en plasma y promueven la secreción de insulina por parte de las células β pancreáticas. La insulina ejerce numerosas acciones que promueven el almacenamiento de las calorías dietarias

Los efectos de la insulina son “pleiotrópicos”, que quiere decir que actúa por varias vías, en el sentido de fomentar la acumulación de grasa corporal:

  • Promueve la lipogénesis (captura de ácidos grasos y creación de triglicéridos dentro de los adipocitos)
  • Inhibe la lipólisis intracelular (conversión de triglicéridos intracelulares a ácidos grasos y liberación a plasma)
  • Promueve la creación de nuevos adipocitos (diferenciación de preadipocitos). Los adipocitos recién creados tienen gran propensión a llenarse de grasa corporal.

Pleiotropic effects of insulin to promote adipose storage. Insulin stimulates differentiation of preadipocytes to adipocytes. In adipocytes, insulin promotes lipogenesis by stimulating the uptake of glucose and lipoprotein-derived fatty acids and by inducing ADD-1/SREBP-1c, which regulates genes promoting fatty acid synthesis and lipogenesis, not only in adipocytes but also in hepatocytes. Insulin may also regulate transcription through Forkhead transcription factors. Insulin diminishes triglyceride breakdown by inhibiting lipolysis. Many of these metabolic pathways are regulated by the PI3K signaling pathway.

Efectos pleiotrópicos de la insulina que promueven la acumulación de grasa corporal. La insulina estimula la diferenciación de preadipocitos a adipocitos. En los adipocitos, la insulina promueve la lipogénesis estimulando la absorción de glucosa y ácidos grasos derivados de lipoproteínas e induciendo ADD-1 / SREBP-1c, que regula los genes que promueven la síntesis de ácidos grasos y la lipogénesis, no solo en los adipocitos sino también en los hepatocitos. La insulina también puede regular la transcripción a través de los factores de transcripción de Forkhead. La insulina disminuye la descomposición de triglicéridos al inhibir la lipólisis. Muchas de estas vías metabólicas están reguladas por la vía de señalización de PI3K.

Genetic Evidence That Carbohydrate-Stimulated Insulin Secretion Leads to Obesity

En este estudio reciente encontraron que —sometidos a dieta occidental— la propensión genética a segregar insulina guarda relación estadística con el peso corporal. Si tu genética es propensa a segregar insulina, en término medio pesas más que quien tiene otra genética. Una dieta basada en comida basura sería más perjudicial en unas personas que en otras.

We found that genetically-determined insulin secretion predicted body mass index with extremely high confidence (fuente)

an effect that might be even greater among those consuming the most carbohydrate (fuente)

Resistencia a la insulina

Ciertos productos alimentarios producen respuestas hormonales anormales que son sospechosas de ser directamente engordantes. Pero no sólo eso, es posible que también afecten a nuestro cuerpo de tal forma que esos perjudiciales cambios hormonales se acentúen.

Ese daño del que estoy hablando se conoce como “resistencia a la insulina”, en concreto resistencia a la insulina hepática: el hígado se hace “duro de oído” y necesita “escuchar” más insulina para reducir su secreción de glucosa al torrente sanguíneo. La consecuencia directa son niveles de insulina más elevados, tanto en el periodo postprandial (tras las comidas) como en el estado postabsortivo (tras unas horas sin ingerir alimentos).

Un primer matiz es que la resistencia a la insulina hepática no es necesaria para que la insulina ejerza su efecto en los adipocitos, que es fomentar la acumulación de triglicéridos. La resistencia a la insulina hepática posiblemente acelera el proceso, pero no es un requisito imprescindible para la acción de la insulina.

Por otro lado, conforme las células adiposas se llenan de grasa cada vez son menos propensas a seguir acumulando triglicéridos. En ese caso se dice que se ha desarrollado resistencia a la insulina en el tejido adiposo. A diferencia de la resistencia a la insulina hepática, la resistencia a la insulina del tejido adiposo se opone a la acumulación de grasa corporal.

Por tanto, una persona que desarrolle resistencia a la insulina hepática tendrá niveles de insulina más elevados de lo normal durante todo el día, pero si sus adipocitos ya se han llenado de grasa es posible que sus niveles de grasa corporal se mantengan estables. Tener una insulinemia elevada en ayunas no significa que tengamos mayor propensión a engordar, quizá sea más bien al contrario. Y de eso no se deduce que la insulina no sea engordante, pues estaríamos hablando de la respuesta del cuerpo una vez el engorde ya se ha producido, no del desarrollo de la acumulación de grasa corporal, un proceso durante el cual la insulina sí podría tener un papel protagonista.

Para complicar las cosas aún más, nuestro cuerpo tiene capacidad para crear nuevos adipocitos, por ejemplo como respuesta cuando los adipocitos ya están demasiado llenos para seguir acumulando grasa corporal. En ese caso, los adipocitos recién creados son muy sensibles a la insulina, es decir, están “deseosos” de llenarse de triglicéridos a poco que exista el estímulo adecuado. Seguiríamos en ese caso acumulando grasa corporal por hipertrofia (i.e. llenado) de esos nuevos adipocitos.

En definitiva:

  • En una persona que ya ha engordado tener resistencia a la insulina no significa tener mayor tendencia a engordar. Podría estar más bien asociada a lo contrario, a mayor dificultad para engordar.
  • En una persona cuyos adipocitos no están demasiado llenos de triglicéridos, la resistencia a la insulina hepática puede favorecer la acumulación de grasa corporal, sin ser un requisito imprescindible para ello.

No hay una única resistencia a la insulina

Una conclusión de la exposición anterior es que la resistencia a la insulina no es un concepto único y no todos los tipos de resistencia a la insulina fomentan la acumulación de grasa corporal.

HOMA-IR is a rather crude index reflecting the final effects of hepatic and peripheral IR on fasting glucose homeostasis,[17] but from the physiological point of view discerning the sites of IR is not trivial. IR in the skeletal muscle (or peripheral IR) is defined as a lower than expected effect of insulin on glucose disposal by the muscle, leading to hyperglycemia and compensatory hyperinsulinemia and favoring de novo lipogenesis (DNL) in the liver. Peripheral IR is tightly linked to adipose tissue IR (AT-IR), i.e., impaired suppression of lipolysis and increased fatty acid flux from the adipocytes to other organs, including the liver.[18] In the liver IR leads to impaired suppression of glucose production and high glucose as well as insulin levels, thus setting up a vicious cycle. (fuente)

El HOMA-IR es un índice bastante crudo que refleja los efectos finales de la RI hepática y periférica sobre la homeostasis de glucosa en ayunas, [17] pero desde el punto de vista fisiológico discernir los sitios de RI no es trivial. La RI en el músculo esquelético (o RI periférica) se define como un efecto de la insulina menor que el esperado en la eliminación de glucosa por parte del músculo, lo que lleva a hiperglucemia e hiperinsulinemia compensadora y favorece la lipogénesis de novo (DNL) en el hígado. La RI periférica está estrechamente relacionada con el tejido adiposo RI (AT-IR), es decir, la supresión de la lipólisis y el aumento del flujo de ácidos grasos desde los adipocitos a otros órganos, incluido el hígado. [18] En el hígado, el RI conduce a una supresión alterada de la producción de glucosa y niveles altos de glucosa y de insulina, creando así un círculo vicioso.

Como vemos, como mínimo habría que hablar también de la resistencia a la insulina del tejido muscular.

En la obesidad el tejido adiposo proporciona una funcionalidad normal en base a más adipocitos que son menos sensibles a la insulina

La resistencia a la insulina en el tejido adiposo dificulta la acumulación de ácidos grasos en el tejido adiposo. Y parece estar bastante relacionada con el tamaño de los adipocitos: si se llenan demasiado no quieren aceptar más triglicéridos. La causa podría ser en gran parte un problema “mecánico” y, como consecuencia de ello, de bajos niveles de oxígeno:

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Current thinking holds that relaxation of the matrix allows healthy expansion of the fat pad; if the matrix is too rigid, then adipocytes become limited in their ability to store excess nutrients, and this leads to pathological features that include activation of stress-related pathways, inflammation, and ectopic lipid deposition in other tissues

La creencia actual es que la relajación de la matriz permite la expansión saludable del depósito de grasa: si la matriz es demasiado rígida entonces los adipocitos se ven limitados en su capacidad para almacenar los nutrientes excesivos, y esto lleva a características patológicas que incluyen la activación de caminos relacionados con el estrés, inflamación y acumulación ectópica de lípidos en otros tejidos.

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Increasing evidence has shown that adipose tissue hypoxia inhibits insulin signaling and blocks insulin-stimulated glucose uptake in adipocytes. The adipose tissue of obese mice has decreased insulin receptor-β and insulin receptor substrate-1, consistently with the changes observed in 3T3-L1 adipocytes after hypoxia treatment [33]. In addition, hypoxia reduces phosphorylation of insulin receptor, Akt, and AS160 in 3T3-L1 adipocytes in coupled with blocking insulin-stimulated glucose transport [34,35]. These changes are dependent on the HIF expression because overexpression or down regulation of HIF-1α or HIF-2α can mimic or inhibit the effects of hypoxia, respectively [34]. This evidence suggests that hypoxia induces insulin resistance in adipose cells, contributing to the metabolic changes in these cells. (fuente)

In normal white adipose tissue, lipolysis is stimulated when the insulin level is low and epinephrine levels are high.[…] This normal regulation of lipid metabolism in adipocytes is disrupted in obesity due to the effects of hypoxia. (fuente)

Creciente evidencia ha demostrado que la hipoxia del tejido adiposo inhibe la señalización de la insulina y bloquea la captación de glucosa estimulada por la insulina en los adipocitos. El tejido adiposo de ratones obesos tiene disminuido el β-receptor de insulina y el receptor de insulina sustrato-1, de forma consistente con los cambios observados en los adipocitos 3T3-L1 después del tratamiento de hipoxia [33]. Además, la hipoxia reduce la fosforilación del receptor de la insulina, Akt y AS160 en los adipocitos 3T3-L1 junto con el bloqueo del transporte de glucosa estimulado por la insulina. Estos cambios dependen de la expresión sobre el HIF porque la sobreexpresión o regulación a la baja de HIF-1α o HIF-2α pueden imitar o inhibir los efectos de la hipoxia, respectivamente [34]. Esta evidencia sugiere que la hipoxia induce resistencia a la insulina en las células adiposas, lo que contribuye a los cambios metabólicos en estas células.

En el tejido adiposo blanco normal, la lipólisis se estimula cuando el nivel de insulina es bajo y los niveles de epinefrina son altos. […] Esta regulación normal del metabolismo de los lípidos en los adipocitos se altera en la obesidad debido a los efectos de la hipoxia.

¿Es esto lo que sucede en las personas obesas? Sí, pero necesitamos más matices. Los adipocitos de una persona obesa posiblemente son resistentes a la insulina, pero el tejido adiposo del obeso no necesariamente se comporta de forma muy diferente al de una persona delgada.

Confusion regarding whether HSL [hormone-sensitive lipase] activity in individual adipocytes is actually resistant to the suppressive effect of insulin arises because, when normalized per total body fat, lipolysis appears in fact to be normal or reduced in obese individuals (fuente)

La confusión acerca de si la actividad de la HSL [lipasa sensible a hormonas] en adipocitos individuales es realmente resistente a los efectos supresores de la insulina surge de que cuando se normalizan por el total de grasa corporal, la lipólisis parece ser normal o reducida en los individuos obesos

En una persona obesa tenemos mucha masa grasa, por definición, por lo que aunque los adipocitos de forma individual tengan poca capacidad para captar y liberar ácidos grasos, en conjunto el tejido adiposo tiene una capacidad similar a la de una persona delgada. Si se nos muestra la capacidad por cada 100 g de tejido graso de captar o liberar ácidos grasos en comparación con personas delgadas, puede que parezca que ni entra ni sale grasa del tejido adiposo, pero teniendo en cuenta que se tiene mucha más masa grasa, el comportamiento del tejido no es tan diferente del de una persona delgada. La gráfica que muestro a continuación (fuente) puede llevar a confusión, pues muestra el flujo de ácidos grasos normalizado por 100 g de tejido adiposo. Y los obesos tienen, por definición, más gramos de tejido adiposo. Círculos negros personas en peso normal, círculos blancos personas con obesidad abdominal.

Conclusiones

  • La resistencia a la insulina NO es un factor imprescindible en la teoría de que son anormales niveles de insulina —consecuencia de la ingesta de carbohidratos acelulares o en formato líquido— la principal causa por la que engordamos (ver).
  • No es de esperar que una persona con elevados niveles de insulina o que presenta resistencia a la insulina engorde con más facilidad que quien no tiene resistencia a la insulina. Pero eso no significa que la resistencia a la insulina sea irrelevante en el proceso de engordar.

Ir a la segunda parte.

Ir a la tercera parte.

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6 respuestas a “Resistencia a la insulina (1 de 3)

  1. In the most recent study, higher insulin (and insulin resistance) at baseline was associated with less fat gain over time, but this relationship was eliminated by adjusting for baseline fat mass, leaving no relationship between insulin and fat gain after adjustment (27b). Again, I don’t see how this can be reconciled with the idea that elevated fasting insulin is the cause of common obesity. Stephan Guyenet, PhD

    Hombre de paja de ese campeón de los malos argumentos que es Stephan Guyenet: coloca “en ayunas” en el argumento de forma absolutamente injustificada y basa en eso su comentario.

    Por lo demás, espero que al terminar de leer este artículo se entienda lo absurdo que es el resto de su “argumentación”.

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