¿Hasta qué punto es reversible la obesidad? (2/4)

Parte 1: ¿Hasta qué punto es reversible la obesidad? (1/4)

there are data to suggest that adipocytes ‘‘crave’’ to be filled (although this point remains controversial), and we propose that having a larger adipocyte progenitor population will result in a larger steady state adipocyte population that may interfere with the success of subsequent weight loss attempts. (fuente)

hay datos que sugieren que los adipocitos “desean” ser llenados (aunque este hecho sigue siendo discutido), y proponemos que tener una gran cantidad de adipocitos creadores puede resultar en una mayor población de adipocitos de forma sostenida, lo que podría interferir con el éxito de los subsiguientes intentos de pérdida de peso.

Estamos hablando de hiperplasia/adipogénesis. Voy a comentar un par de estudios. Aunque me enrollaré un poco con los detalles, lo que vamos a ver es:

  • Un estudio en ratas, en el que las ratas que tras adelgazar comen a voluntad ven como su número de adipocitos aumenta.
  • Un estudio en ratones, en el que los ratones que hicieron restricción calórica intermitente acabaron con el doble de adipocitos que ratones que no hicieron dieta (comían cuanto querían).

No son datos en humanos, pero bajo mi punto de vista estos estudios dejan bien claro que esto de la obesidad no es cuestión de energía, sino de biología. Un animal no es tan simple como un horno que quema comida.

Primer estudio

Weight regain after sustained weight reduction is accompanied by suppressed oxidation of dietary fat and adipocyte hyperplasia

the shift in metabolism observed in the present study may reflect a more subtle shift that occurs intermittently or spread out over a period of weeks or months in a relapsing human

el cambio en el metabolismo observado en este estudio podría ser el reflejo de un cambio más sutil que ocurra de forma intermitente o que se extienda a un periodo de semanas o meses en un humano que está recuperando el peso perdido.

24 ratas siguen una dieta para provocar obesidad (alta en grasa en el caso de las ratas) durante 16 semanas. A partir de ese momento las ratas son divididas en 2 grupos:

  • 6 de esas ratas, a las que los autores del estudio llaman “obesas“, siguen entonces una dieta baja en grasa durante 10 semanas (ad libitum, o sea que comen cuanto quieren).
  • 18 de las ratas, a las que en el estudio llaman “peso-reducido“, consumen una dieta  hipocalórica (60% de las calorías que consumen las ratas obesas) durante 2 semanas y pierden un 14% de su peso corporal. Luego vienen 8 semanas en las que las 18 ratas se dividen en tres grupos, todos consumiendo la misma dieta baja en grasa que las ratas obesas:
    • Reduced“: se ajusta su ingesta al gasto energético que se les mide, tratando de que mantengan el peso corporal
    • Relapse-Day1“: pueden comer ad-libitum
    • Gap-matched“: se ajusta su ingesta para mantener el mismo balance energético que se mide en las ratas obesas. Ojo, no la misma ingesta: el mismo balance energético.

La siguiente gráfica muestra el consumo acumulado de grasa a lo largo del día, para los 4 grupos de ratas. La gráfica de ingesta calórica sería la misma, solo que escalada:

Selección_710

Lo que yo deduzco de la gráfica anterior es que las ratas “peso reducido”, sean del grupo que sean, están muertas de hambre: comen de forma compulsiva en las primeras horas tras ser servida la comida. De ellas, las que tienen limitada la ingesta se quedan rápidamente sin comida (y la ingesta acumulada se mantiene horizontal a partir de ese momento). Las ratas obesas (rombos en la gráfica) son las únicas que no tienen ansiedad por comer y reparten el consumo a  lo largo del día. Al final del día, las “obesas” comen lo mismo que las “Gap-matched”, pero lo hacen sin ansiedad.

En la gráfica anterior vemos que las ratas “Relapse-Day1” (círculos), las que habían adelgazado pero ahora pueden comer cuanto quieran, son con diferencia las que más comen en términos de grasa (y, lógicamente, de calorías, pues la composición de la dieta es la misma en todos los grupos). Recordemos este dato.

En la siguiente gráfica vemos la tasa de grasa oxidada (“quemada”, en calorías por hora) a lo largo del día en los cuatro grupos de ratas:

Selección_711

Con círculos tenemos a las ratas “Relapse-Day1”, las que vimos que son las que más grasa ingieren, y ahora vemos que son las que menos grasa queman. Se deduce que están engordando.

Las otras ratas “peso reducido” sabemos que consumen la comida en las primeras horas tras recibirla, pero ahora vemos que su quema de grasas no aumenta hasta 9 ó 18 horas tras ser servida la comida, en los grupos “reduced” y “gap-matched”, respectivamente. Por ejemplo, los grupos “obesas” y “gap-matched” hemos visto que tienen una ingesta comparable (primera gráfica que hemos visto), pero las obesas queman la grasa dietaria en mayor medida que las “gap-matched” (rombos frente a triángulos en la gráfica anterior). Misma ingesta y distinto engorde: hablar de energía en nutrición no tiene ningún sentido.

En la siguiente gráfica vemos que al final del experimento, todas las ratas de “peso-reducido” habían incorporado una mayor proporción de la grasa consumida en la dieta a sus depósitos de grasa corporal:

Selección_712

Fijémonos en la diferencia en la gráfica anterior entre las ratas “obesas” y las “gap-matched”, en términos de acumulación de la grasa que ingieren en la grasa corporal. Y ahora contrastemos eso con el hecho de que el superávit calórico es exactamente el mismo en ambos grupos de ratas: en las ratas obesas se midió un superávit calórico de 10 kcal/día, y a las ratas “gap-matched” se les midió el gasto energético y se ajustó la ingesta para que el superávit calórico fuera el mismo que en las rata obesas.

Básicamente, ninguna de las ratas de los tres grupos “peso-reducido” tiene visos de mantener el peso perdido. Y están pasando hambre. Ninguna de las tres estrategias parece llevar a buen puerto.

Reitero que con el mismo “exceso calórico” que las ratas obesas, las ratas “gap-matched” están aprovechando más grasa dietaria para engordar. No comen más, comen “de más” lo mismo, y engordan más. Es más, son ellas las que están haciendo un esfuerzo (forzado en este caso) de restricción de la ingesta, pues ya vimos que están pasando hambre, mientras que las obesas no tienen ansiedad por comer. No hay glotonería, sino sacrificio, y están engordando más. Por ejemplo, en el artículo nos dicen que el día que se midieron el consumo de grasa y la oxidación de grasa, las ratas “gap-matched” acumularon más del doble de grasa que las ratas obesas. ¿Acusamos a estas ratas de recuperar el peso perdido por comer en exceso, por comer por encima de su gasto energético?

Hablando de hiperplasia, el dato interesante es que las ratas “relapse-day1” tenían muchos más adipocitos que el resto de grupos. Comparando este grupo con el resto, la conclusión es que bajar de peso y luego comer en exceso, por el hambre que ha provocado la dieta hipocalórica, ha fomentado la hiperplasia:

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El “balance energético” no aporta más que ignorancia al mundo de la nutrición. Los efectos de una dieta o de un plan de ejercicios no los dictan las leyes de la termodinámica, sino la biología, la fisiología, las hormonas o como queramos llamarlo. Seguir hablando de energía, seguir diciendo que se engorda por ingerir más de lo que se gasta, es seguir siendo unos burros.

Segundo estudio

Weight cycling promotes fat gain and altered clock gene expression in adipose tissue in C57BL/6J mice

Hace un tiempo hablé de un estudio (ver) en que unos ratones a los que se les restringía la ingesta engordaban más que ratones que habían consumido más comida. Hacer restricción calórica aumentaba su eficiencia a la hora de aprovechar lo que comían: una caloría les engordaba más.

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Las dietas eran muy altas en azúcares en todos los casos, una con un 70% de hidratos de carbono (“low-fat”) y otra con un 44% de hidratos de carbono (“dieta occidental hipercalórica”):

The low-fat diet (S8672-E050) contained 20% protein, 35% starch, 35% sucrose, and 10% fat, and the Western diet (S8672-E400) contained 18% protein, 13% starch, 31% sucrose, and 38% fat (Ssniff Spezialdiäten).

Si nos fijamos en el número de adipocitos en ese experimento, lo que vemos es que la dieta baja en grasa (Low-fat en la gráfica) creó una mayor cantidad de adipocitos que la dieta alta en grasa (HF en la gráfica). Al estar esos adipocitos a mitad de llenado que en el grupo HF, estos ratones engordaron “cuantitativamente” menos que ellos. Es discutible que ese resultado sea mejor que estar más gordo pero con menos hiperplasia. Los ratones que hicieron restricción calórica de forma intermitente (WC en la gráfica) acabaron con muchos más adipocitos, y más llenos de grasa, que los ratones que consumiendo la misma dieta no hicieron restricción calórica. El perjudicial efecto de la restricción calórica no sólo fue cuantitativo (cantidad total de grasa), como ya habíamos visto, sino cualitativo (mayor cantidad de adipocitos).

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En otra zona de grasa corporal el resultado es básicamente el mismo: la restricción calórica hizo acabar con más adipocitos y más llenos que comer de la misma comida “sin hacer dieta”.

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En la tercera parte hablaré de otros estudios científicos relacionados con la hiperplasia/adipogénesis.

Parte 3: ¿Hasta qué punto es reversible la obesidad? (3/4)

Leer más:

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¿Hasta qué punto es reversible la obesidad? (1/4)

the existence of an adipocytes-based autonomous cause for weight regain may be taken as an excuse to abandon measures needed to maintain the reduced weight. (ver)

Traducción muy muy muy libre: si los obesos se enteran de que hay una causa fisiológica para la recuperación del peso perdido, podrían aprovecharlo para dejar de seguir las actuales recomendaciones, que siempre han fracasado y para lo que hay una explicación, pero que sabemos necesarias para mantener el peso perdido. Los obesos tienen tan poca fuerza de voluntad que no se les puede contar que no tenemos ni idea de cómo tratar la obesidad, porque lo usarían como excusa para no seguir el tratamiento.

Quizá lo que voy a contar en esta entrada, en sus cuatro partes, pueda interpretarse como algo negativo o desesperanzador. No es mi intención que sea así. Fui obeso durante años. Llevo ya dos años y un par de meses manteniendo un estado físico envidiable. Como ex-obeso, el mensaje que yo extraigo de esta entrada no es pesimista: me motiva a seguir comiendo de forma saludable, pues entiendo que mi cuerpo, dada mi historia previa, quizá no puede permitirse los mismos deslices que una persona que nunca ha sido obesa. Además, lo que voy a contar me anima a no hacer “experimentos” que puedan hacerme engordar, aunque sea poco y transitoriamente. Nada bueno saldría de esa experiencia.

Si no has leído la entrada “Sensibilidad a la insulina y genética de la obesidad” de este blog, quizá sea conveniente que lo hagas antes de seguir.

peso

Allá voy.

Adipocyte Turnover: Relevance to Human Adipose Tissue Morphology

Hay una gráfica en este estudio cuyo análisis me parece interesante. Se representa, para 764 personas, el tamaño medio de los adipocitos frente a los kilos de grasa:

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En la figura he dibujado algunas rectas que pasan por el origen de coordenadas. Cada recta representa una cantidad concreta de adipocitos en el cuerpo. Habría infinitas rectas, aunque sólo he dibujado cuatro. La recta roja sería de la de las personas con menos adipocitos, la azul la de las personas con más adipocitos. Si en una persona cuyo punto está en la recta roja sus adipocitos se llenan de grasa, apenas engorda, porque tiene pocos adipocitos. Moverse hacia arriba en la recta roja sería engorde por hipertrofia pura; girar hacia la derecha, pasando a otras rectas, sería engordar por hiperplasia, siendo la recta azul la representante de la máxima hiperplasia: máximo número de adipocitos. Si en una persona cuyo dato está en la recta azul todos sus adipocitos engordan un poco, la persona engorda mucho. Nótese que la hiperplasia suele venir acompañada de un grado variable de hipertrofia (volumen celular).

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Supongamos que los datos de una persona están en un punto que pertenece a la recta roja. Si esa persona sube o baja de peso sin que cambie su número de adipocitos, lo que hace es moverse por la recta roja, sin salirse de ella: hacia arriba o hacia abajo.

Lo que vemos es que conforme las personas tienen más grasa, los puntos se ubican en rectas (hay que imaginarlas desde el punto en cuestión hasta el origen de coordenadas) que indican mayor número de adipocitos, es decir, se acercan a la recta azul y se alejan de la roja: mayor hiperplasia. Por ejemplo, para las personas que tienen 90 Kg de grasa corporal, su recta está en todos los casos entre la amarilla y la azul. Y además tienen bastante hipertrofia, pues sus células tienen un volumen elevado.

Si una persona adelgaza, lo que hace es moverse por su recta actual en dirección hacia el origen (al adelgazar no disminuye su número de adipocitos, sólo la cantidad de grasa almacenada en los mismos). Si, por ejemplo, una persona que está en la recta azul, adelgaza y consigue reducir el tamaño de sus adipocitos a 250 picolitros (representado en la gráfica anterior con la recta gris horizontal), todavía tendrá 40 Kg de grasa corporal. Una persona que siempre ha sido delgada que pertenece a la recta roja, con ese mismo tamaño medio de adipocitos tendría tan sólo 5 Kg de grasa corporal.

Otro ejemplo: supongamos que una persona tiene 10 Kg de grasa corporal. Y al engordar su peso se mueve desde el punto rojo hacia la derecha en la gráfica, siguiendo la trayectoria ascendente dibujada en rojo. Si posteriormente adelgaza hasta recuperar el tamaño inicial de sus adipocitos, habrá acabado con casi el doble de grasa corporal de lo que tenía originalmente.

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Para volver a los niveles originales de grasa corporal, esa persona tendría que conseguir mantener sus adipocitos bastante más pequeños, i.e. menos llenos de grasa, que antes de engordar (porque ahora tiene más adipocitos), o que una persona que no ha engordado nunca. Pero eso no es todo. La trayectoria de adelgazamiento que hemos dibujado recta, volviendo directa hacia el origen de coordenadas, podría desviarse hacia la curva azul por un aumento en el número de adipocitos causado por la reducción de peso, lo que nos deja con aún más grasa corporal.

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Effects of weight gain and weight loss on regional fat distribution

En este estudio en humanos, los participantes ganaron unos kilos (5% del peso original) en dos meses, y luego perdieron un 80% del peso ganado en otros dos meses. Aparentemente sin consecuencias: ganas peso y luego lo pierdes. Pero en la fase de adelgazamiento se incrementó su número de adipocitos.

Our results imply that modest weight fluctuations in healthy adults lead to an overall increased number of fat cells, which could promote future weight gain and make weight maintenance more difficult.

Nuestros resultados implican que moderadas fluctuaciones de peso en adultos sanos llevan a un mayor número total de células grasas, lo que puede promover un aumento de peso en el futuro y hacer más difícil mantener el peso.

Resultado coherente con el de este otro estudio: perder peso aumentó la capacidad adipogénica del tejido adiposo humano in vitro. Mi conclusión es que engordar no es ninguna broma, aunque se pierda el peso enseguida.

En el caso de ser obeso, al adelgazar el número de adipocitos no se reduce. Para acabar, pongo algunas citas, que, en conjunto, sugieren que si ¡muy importante este condicional!– los adipocitos tuvieran tendencia a tener un determinado tamaño medio, ni muy grandes ni muy pequeños, adelgazar con dieta/ejercicio y mantener el nuevo peso, si se ha estado muy gordo, sería harto complicado. Además del posible problema del exceso de adipocitos, otros autores (ver) sugieren que la propia reducción de tamaño de los adipocitos podría causar un “estrés estructural” en los adipocitos, que se resuelve cuando vuelven a crecer.

Diet-induced adipocyte number increase in adult rats: a new model of obesity

 Thus, whenever adipocyte number is increased it remains increased. Furthermore, our data suggest that once a new adipocyte is formed, it tends to store about as much lipid as previously formed adipocytes.

Así pues, cuando el número de adipocitos aumenta, permanece aumentado. Es más, nuestros datos sugieren que una vez un nuevo adipocito se ha formado, tiende a almacenar tanta grasa como los adipocitos formados con anterioridad.

The fat cell epigenetic signature in post-obese women is characterized by global hypomethylation and differential DNA methylation of adipogenesis genes

Obese subjects have increased number of enlarged fat cells that are reduced in size but not in number in post-obesity.

Los sujetos obesos tienen aumentado el número de células de grasa agrandadas, y esas células se reducen en tamaño pero no en número tras dejar de ser obeso.

Prospective and controlled studies of the actions of insulin and catecholamine in fat cells of obese women following weight reduction

A prominent finding in this study was a decrease in fat cell volume below the control level in weight-reduced obese subjects. Since BMI, fat distribution and body fat content were similar in obese subjects and their controls, the results imply that adipose hyperplasia (at least in abdominal subcutaneous adipose tissue) is a major feature of weight-reduced obese subjects

Un hallazgo importante en este estudio fue una disminución en el volumen de las células grasas por debajo del nivel de los de control en sujetos obesos con peso reducido. Puesto que el índice de masa corporal, distribución de la grasa y contenido de grasa corporal fueron similares en los sujetos obesos y los de control, los resultados implican que la hiperplasia adiposa (al menos en el tejido adiposo subcutáneo abdominal) es una característica importante de los sujetos obesos con peso reducido.

Long-Term Prospective and Controlled Studies Demonstrate Adipose Tissue Hypercellularity and Relative Leptin Deficiency in the Postobese State

Adipose hyperplasia could be another important factor behind the difficulty for obese to maintain their body weight in the weight-reduced state. Hypercellularity was present in the whole study group of weight-reduced obese, regardless of whether they became postobese or not. It is possible that the small fat cells of weight-reduced women have a more pronounced ability to accumulate lipids than the larger cells of control subjects.

La hiperplasia adiposa puede ser otro factor importante tras la dificultad de los obesos para mantener el peso corporal una vez reducido el mismo. La hipercelularidad estuvo presente en todo el grupo de estudio de obesos que habían adelgazado, independientemente de si llegaron a dejar de ser obesos o no. Es posible que las células de grasa pequeñas de las mujeres que han perdido peso tengan una mayor facilidad para acumular lípidos que las células más grandes de los sujetos de control.

Biological mechanisms that promote weight regain following weight loss in obese humans

With behavioral weight loss, adipocyte hypertrophy decreases; however, the hyperplasia remains (20, 29, 32-35). Thus, weight loss dieting may reduce the size but not the number of fat cells. A lack of programmed cell death may be responsible for the failure of reductions in fat mass via nonsurgical means to reduce adipocyte number (20, 33). Therefore, relative to never obese individuals, weight-suppressed [formerly] obese individuals (particularly clinically severely obese individuals) may be left with a significantly greater number of adipocytes, which cannot be reduced via behavioral weight loss (34). See Table 1. Liposuction is the only known treatment able to reduce adipocyte number, but carries high complication rates (36).

It is not yet definitively known whether hyperplasia encourages weight regain in weight-suppressed individuals. There is some evidence to suggest that the presence of smaller adipocytes may encourage weight regain by decreasing the overall rate of fat oxidation and increasing the retention of ingested fuel (37-41). Normally, during times of energy deprivation, lipid (fat) stores break down triglycerides into their individuals components, glycerol and free fatty acids (42), which generate energy for the cell. However, the rate of lipolysis (fat breakdown) appears to be related to adipocyte size and cellular surface area (43); smaller cells exhibit lower rates of basal lipolysis (44). Therefore, if size-reduced adipocytes are modified to break down less and store more fat, these cells may expand and promote further proliferation.

Although still speculative, there is some evidence to suggest that these cells may be predisposed to reach a particular mean size, allowing them to store similar amounts of lipid as previously formed adipocytes (25, 34).

Con pérdida de peso conductual, la hipertrofia del adipocito disminuye; sin embargo, la hiperplasia se mantiene. Por lo tanto, las dietas de pérdida de peso pueden reducir el tamaño, pero no el número de células grasas. La falta de una muerte celular programada puede ser responsable del fracaso de las reducciones en la masa grasa por medios no quirúrgicos para reducir el número de adipocitos. Por lo tanto, en comparación con individuos no obesos, los ex-obesos que tienen un peso reducido (particularmente los individuos clínicamente mórbidos) podrían haber quedado con un mayor número de adipocitos, que no pueden reducirse a través de la pérdida de peso conductual. La liposucción es el único tratamiento conocido capaz de reducir el número de adipocitos, pero tiene una alta tasa de complicaciones.

No se sabe con certeza si la hiperplasia fomenta la recuperación de peso en individuos que mantienen un peso corporal reducido tras haber adelgazado. Hay algunas pruebas que sugieren que la presencia de adipocitos más pequeños puede alentar a recuperar el peso mediante la disminución la tasa de oxidación de grasa y aumentar la retención de combustible ingerido. Normalmente, durante la época de la restricción energética, las reservas de lípidos (grasas) descomponen los triglicéridos en sus componentes individuales, glicerol y ácidos grasos libres, generando energía para la célula. Sin embargo, la tasa de lipólisis (degradación de grasa) parece estar relacionada con el tamaño del adipocito y la superficie celular; células más pequeñas presentan tasas más bajas de lipólisis basal. Por lo tanto, si los adipocitos de tamaño reducido se modifican para romper menos y almacenar más grasa, estas células pueden aumentar de tamaño y promover una mayor proliferación.

Aunque aún es especulativo, hay algunas pruebas que sugieren que estas células pueden tener predisposición a llegar a un tamaño medio, lo que les lleva a almacenar cantidades similares de lípidos que los adipocitos formados con anterioridad.

Nada que añadir, al menos no antes de la segunda parte de esta entrada.

Parte 2: ¿Hasta qué punto es reversible la obesidad? (2/4) 

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