Un nuevo fármaco demuestra que el dinero hace perder la vergüenza

Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease

Este estudio es la prueba “definitiva” de que añadir evolocumab a una estatina mejora los resultados cardiovasculares y lo hace de forma segura. Una buena noticia para los pacientes (ver):

  With this trial, we now have definitive data that by adding evolocumab to a background of statin therapy, we can significantly improve cardiovascular outcomes and do so safely,” said Marc S. Sabatine, MD, FACC, the Lewis Dexter, MD Distinguished Chair in Cardiovascular Medicine at Brigham and Women’s Hospital in Boston, chair of the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) study group and the study’s lead author. “I think these results are very good news for patients with atherosclerotic disease, who remain at high risk for these events.”

Reducir la mortalidad no es un objetivo ni de primer ni tan siquiera de segundo orden para los investigadores:

The primary efficacy end point was the composite of cardiovascular death, myocardial infarction, stroke, hospitalization for unstable angina, or coronary revascularization. The key secondary efficacy end point was the composite of cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke.

Evolocumab+estatina redujo de forma notable el LDL en comparación con estatina (grupo placebo):

Si este fármaco baja de esa forma el colesterol “malo”, seguro que se evitaron todo tipo de problemas cardiovasculares, ¿verdad?

Como se puede ver en la Tabla 2 del artículo, hubo más muertos (444) en el grupo sometido al evolocumab que en el grupo “placebo” (426). También hubo ¡más muertos por causa cardiovascular! en el grupo evolocumab, 251 frente a 240:

Si usásemos las mismas técnicas de engaño que emplean los estatinizadores, diríamos que el fármaco ha incrementado la mortalidad un 4%. En realidad este fármaco ha incrementado la mortalidad “sólo” un 0.1%. Un “gran resultado”, en cualquier caso.

La revista en la que se ha publicado este artículo lo acompaña de un editorial, en el que nos cuenta que el fármaco ha demostrado beneficios cardiovasculares adicionales a los que proporcionan las estatinas:

The FOURIER trial is a landmark trial providing formal evidence that treatment targeted at PCSK9 inhibition confers additional cardiovascular benefit beyond that achieved by lipid-lowering treatment alone.

A mí esto me parece escandaloso.

NOTA: no sabemos si administrar este fármaco es mejor o peor que no “medicarse” con un fármaco reductor del colesterol, pues el “placebo” en este estudio era tomar estatinas. En este gran engaño que son los fármacos que bajan el colesterol, no “medicarse” es considerado “poco ético”.

NOTA: este fármaco milagroso cuesta $14500/persona y año (fuente). 

NOTA: no hay significancia estadística en el dato de mortalidad, pero poco importa: no hay certeza de que mate pero en cualquier caso este estudio no demuestra que el fármaco retrase la muerte de ni una sola persona.

Leer más:

¿Cómo reaccionas tú cuando alguien te engaña? 4S y LIPID

Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)

Estudio de intervención secundaria, realizado antes de 2004, en concreto el artículo fue publicado en 1994.

Según los autores del artículo, la reducción en el riesgo de muerte fue de un 30%. Lo cierto es que en ese estudio la mortalidad había sido de un 11.5% de los participantes en el grupo placebo, y de un 8.2% en el grupo con estatina. Una diferencia absoluta de un 3.3% al cabo de los 6 años que duró el estudio, o sea una reducción absoluta de la mortalidad de un 0.5-0.6% anual. Habría que  que tratar a 180 personas durante un año para retrasar la muerte de una de ellas más allá de ese año.

Pero es mucho más impactante decir que se redujo la mortalidad en un 30%, ¿verdad?

Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group

Estudio realizado antes de 2004, pues el artículo fue publicado en 1998. Es de intervención secundaria: los participantes tienen enfermedad cardíaca coronaria. Participantes de 62 años de edad en media.

Resultados de mortalidad:

Overall mortality was 14.1 percent in the placebo group and 11.0 percent in the pravastatin group (relative reduction in risk, 22 percent; 95 percent confidence interval, 13 to 31 percent; P<0.001).

Reducción absoluta de la mortalidad del 3.1% en 6 años, es decir, de forma aproximada, un 0.5% anual. Habría que hacer tomar el fármaco a 200 personas cada año para retrasar la muerte de una de ellas más allá de ese año, en lugar de morir antes.

¿Qué interpreta un paciente al que el médico le dice que “el fármaco reduce la mortalidad en un 22%“? (hagamos la prueba en casa: pidámosle a un familiar que nos explique lo que significa)

La pregunta es: ¿qué debería contarle un médico a su paciente para informarle correctamente de la efectividad de este fármaco (tras haberle contado con todo detalle los efectos secundarios que tiene, claro)?

 

Leer más:

 

¿Cómo reaccionas tú cuando alguien te engaña? CARE

Though the benefits of statins for secondary prevention or in people at high risk of cardiovascular disease are undisputed, proposals to offer them to large numbers of people at lower risk remain controversial. Fiona Godlee

¿Hay que tratar a 83 personas durante 5 años para que una de ellas alargue su vida más allá de esos 5 años en lugar de morir antes (ver)? A mí no me parece que eso sea un beneficio incuestionable. Más nos vale dudar de lo que los médicos divulgan como verdades indiscutibles.

El estudio que voy a comentar, el CARE, junto con otros dos (el 4S y el LIPID, sobre los que escribiré en breve), ha sido empleado (ver) para contarnos que las estatinas tienen beneficios contundentes:

This demonstrates that statins have a clear and consistent effect in significantly reducing the risk of coronary events, and furthermore suggests that the benefits of lowering cholesterol induced by statins are conclusive.

¿Beneficio indiscutido en prevención secundaria? Veamos los datos.

The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterollevels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators

Estudio sobre los efectos de una estatina. Participantes de 59 años de media que ya han tenido un infarto de miocardio, es decir, intervención secundaria.

Me ha costado horrores encontrar el dato de mortalidad total, pero finalmente ha aparecido, perdido entre el texto del artículo. En cinco años murieron 196 personas en el grupo placebo, 180 en el grupo de intervención:

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Al parecer que el fármaco retrase tu muerte es poco importante para los investigadores: un objetivo terciario del experimento (ver). Dudo que a alguien que se plantee tomarse esa pastillita morirse antes o después le parezca un dato de poca importancia (¿para qué otra cosa se puede tomar alguien esa pastilla?).

Unos 2080 participantes en cada grupo, por lo que murieron un 9.4% de los participantes del grupo placebo y un 8.6% de los participantes medicados. Habría que tratar a 128 personas durante cinco años para retrasar una muerte un tiempo indeterminado. La reducción absoluta de la mortalidad no llega al 0.2% anual, aunque como es habitual se intente inflar los números empleando incrementos relativos de porcentajes, unas cifras que los ciudadanos de a pie no sabemos interpretar.

De forma aproximada, habría que tratar a 640 personas durante un año para retrasar la muerte de una de ellas para que muriese tras ese año, y no antes. El resto de personas sometidas a tratamiento no obtendrían más “beneficio” que el posible daño provocado por el fármaco.

¿Cómo nos venden este resultado los investigadores? Nos cuentan que el fármaco es maravilloso porque se reduce la tasa de eventos cardiovasculares:

In conclusion, the CARE trial demonstrates that treatment with pravastatin can substantially reduce the burden of cardiovascular disease in patients with a history of myocardial infarction.

Precauciones a la hora de analizar un estudio sobre estatinas:

  1. Comprobemos que sea posterior a 2004, cosa que este estudio NO cumple
  2. Busquemos los datos de mortalidad total (por cualquier causa), ignorando los “end points” secundarios elevados de forma artificial a “end points” principales por los investigadores, sin más razón que el interés por concluir que el fármaco ha sido exitoso.
  3. Ignoremos los datos dados por los autores, pues los inflan empleando incrementos relativos de porcentajes. Lo que nos interesa es: ¿cuál es el cambio en la mortalidad en términos absolutos?
  4. Pongamos los datos en plazos anuales, pues, por ejemplo, una reducción de un 1% de la mortalidad en 5 años es, aproximadamente, una reducción anual de un 0.2%. ¿A cuánta gente hay que someter a los efectos secundarios del fármaco durante un año para retrasar la muerte de uno de ellos y que muera más tarde de ese año, en lugar de antes?
  5. Asegurémonos de que el estudio no ha sido finalizado antes de tiempo, pues en tal caso los resultados están sesgados y no sirven para nada.
  6. Comprobemos las características de los participantes. Por ejemplo, por razones que desconozco, en este estudio no se dejó participar a quien tuviera el colesterol total por encima de 240 mg/dl, siendo 209 mg/dl el nivel medio de colesterol de los participantes. Los resultados no pueden ser extrapolados sin más a personas con otros niveles de colesterol. O de otras edades. O de otro sexo (muy pocas mujeres participaron en este estudio).

Leer más:

Nuevo artículo en defensa de los fármacos que bajan el colesterol

La industria farmacéutica acaba de publicar un artículo en defensa de las estatinas:

Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy

Por un lado vuelven a publicar datos antiguos que confirman lo que ya sabemos, que es que los efectos de estos fármacos sobre la mortalidad son ridículos. No es de extrañar la insistencia que tienen en hablar de resultados que no son la mortalidad. Pero por otro lado, me ha resultado ilustrativo mirar por encima el artículo, pues, entre muchos otros datos, citan un estudio que justamente acababa de hojear. Supuestamente ese estudio dice que en personas de más de 90 años tener el LDL bajo por causa genéticas está asociado a una menor mortalidad. O al menos eso es lo que parece que nos quieren contar:

using the Mendelian randomisation approach, lower genetically determined LDL cholesterol concentrations are associated with lower all-cause mortality even among individuals aged older than 90 years.

Lo del “even among” habría que verlo, pues ese estudio únicamente analiza esa relación para mayores de 90 años.

Así de primeras, yo lo que entendería es que, según ese estudio, “los que tienen el colesterol bajo a los 90 años viven más”. Cabe plantearse el impacto de esa conclusión, de ser correcta, pues no creo que a esas edades vaya a haber muchas diferencias en términos de tiempo de vida adicional, hagas lo que hagas, y a lo mejor una medicación inútil puede degradar tu calidad de vida de forma absurda.

Acudiendo al artículo citado, vemos que clasifican a los participantes en tres grupos en función de un parámetro de origen genético denominado GRS (Genetic Risk Score). Y para más de 90 años las diferencias entre tener ese parámetro bajo, intermedio o elevado, están asociadas a niveles de colesterol de 126, 136 y 132 mg/dl, respectivamente. Es decir, sin diferencias apreciables en el LDL entre grupos, como los propios autores del estudio constatan con el parámetro P=0.119. Además, fijémonos en que no existe una relación clara entre LDL y GRS por encima de los 90 años: los que mayor tienen el parámetro GRS no son los que más LDL tienen.

En este estudio, para mayores de 90 años los autores encuentran una relación estadística pequeñísima entre el parámetro de origen genético GRS y mortalidad, con un RR de 1.13 entre terciles extremos.

Conclusión de la industria farmacéutica: el LDL es malo-malísimo, y si lo tienes elevado por culpa de la genética, estás en peligro de muerte. La secuencia lógica que pretenden transmitir es:

  1. La genética te puede subir el LDL
  2. Tener el LDL alto es un peligro para la salud y debes medicarte. ¡Se mueren más los que tienen esa predisposición genética!

Pero como hemos visto en la gráfica anterior,

  1. no hay diferencias relevantes en el LDL de los tres terciles, con lo que el punto 1 es falso en el grupo considerado (mayores de 90 años).
  2. aunque no hay diferencias apreciables entre grupos, en cualquier caso los que más mueren no son los que tienen el LDL más elevado (136 mg/dl), sino los que tienen el LDL intermedio (132 mg/dl), por lo que el punto 2 de la argumentación también es falso. ¡Y nótese la diferencia de LDL entre ambos grupos!

Y además, recordemos que las diferencias de RR entre grupos son mínimas: 1, 1.08 y 1.13.

Aunque nos engañaran con estos datos, no olvidemos que habría que seguir exigiendo los datos que demuestran el efecto de los fármacos que venden estos señores. Eso es una cuestión aparte y relevante en sí misma.

Sólo un comentario más: en el artículo no daban la gráfica como la presento yo, sino “ampliada”, haciendo parecer relevantes diferencias entre grupos que son muy pequeñas, especialmente cuando el colesterol LDL se ha medido con la ecuación de Friedewald, como es el caso. Escopeta de feria.

In all three cohorts, LDL-C levels were calculated using the Friedewald equation.

La gráfica original. Mira las diferencias en el LDL de cada tercil en el grupo >90 y luego mira esa diferencia en mi versión, en la que el eje vertical sí empieza en cero.

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Nuevo capítulo en el librito: el colesterol (y los fármacos que lo bajan)

He añadido un nuevo capítulo al librito (gratuito). Espero que lo encontréis interesante.

El colesterol

  • ¿Colesterol bueno y colesterol malo?
  • ¿Son reales los datos del colesterol?
  • ¿El exceso de colesterol se acumula en las paredes de las arterias y eso causa enfermedad cardiovascular?
  • ¿Cómo se produce el engaño del colesterol?
  • ¿De verdad son las cosas como las cuento?
  • La segunda hornada de mentiras
  • Factores de riesgo
  • Modelo farmacológico de la medicina
  • ¿Fundación Española de…?
  • ¿Cuáles son los efectos secundarios de estos fármacos?
  • Las patentes y los efectos secundarios
  • ¿Cómo afecta lo que como al perfil lipídico?
  • ¿Qué hago si tengo el colesterol alto?

Estudios varios sobre reducción del colesterol

Cuando escribí la serie de artículos “¿Cómo reaccionas tú cuando alguien te engaña?” (fácilmente localizables en la página Por Temas del blog), sólo incluí estudios con resultados negativos/neutros para el fármaco que se contaban como positivos. Aquellos artículos en los que se constataba que la estatina no hacía nada, y los autores decían “la estatina no hace nada”, los dejé al margen. En su momento publiqué algunos resultados de esos otros estudios como comentarios en esta entrada, y he creído buena idea tener esa información agrupada.

AURORA

Reducción absoluta del 0.5% en la mortalidad.


Se cambiaron los niveles de colesterol, pero no hubo ningún efecto positivo en la salud:

The lack of a benefit of rosuvastatin was observed despite a mean 43% reduction in the LDL cholesterol level at 3 months and the expected benefits with regard to other lipid levels.

4D

Reducción absoluta del 2% en la mortalidad, tras cinco años de tratamiento.


Atorvastatin had no statistically significant effect on the composite primary end point of cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, and stroke in patients with diabetes receiving hemodialysis.

CORONA

Reducción absoluta del 0.6% en la mortalidad, tras tres años de tratamiento.

corona1

corona2

No saben por qué la estatina no hizo nada “We do not know exactly why rosuvastatin did not reduce the frequency of the primary composite outcome.”

 

GISSI-HF

Más muertos con la estatina que con placebo. Incremento absoluto del 0.7% en la mortalidad.

GISSI-HF

Rosuvastatin 10 mg daily did not affect clinical outcomes in patients with chronic heart failure of any cause, in whom the drug was safe.

PROVE IT-TIMI 22

Comparación de dos estatinas.

The National Cholesterol Education Program and European guidelines currently recommend that the goal of treatment in patients with established coronary artery disease should be an LDL cholesterol level of less than 100 mg per deciliter.8,9 Although our data provide support for the use of this approach, given the substantially lower LDL cholesterol levels achieved in the group given 80 mg of atorvastatin daily (median, 62 mg per deciliter), our results suggest that after an acute coronary syndrome, the target LDL cholesterol level may be lower than that recommended in the current guidelines.

No lo traduzco, pero lo que viene a decir el texto que he citado es que los resultados del estudio apoyan la idea de que el LDL debe ser reducido más allá de los 100 mg/dl que dicen ciertas guías de tratamiento, tras síndrome coronario agudo.

Se comparan dos estatinas. Con una el LDL se reduce más que con la otra.

Selección_641

Al cabo de dos años de comparar tratamientos la reducción en la mortalidad es de un 1%:

Selección_640

Pero dado el número de participantes, estamos hablando de muy pocas muertes para que los datos sean significativos: 66 muertes en un grupo y 46 muertes en el otro. La diferencia son 20 muertes en total. 18 muertes por causa cardíaca en un grupo, 22 en el otro.

Habría que tratar a 100 personas durante dos años con una estatina en lugar de con la otra, para que una de esas 100 personas llegase viva al final del estudio, en lugar de muerta.

MRC/BHF

Reducción absoluta de un 1.8% en la mortalidad, tras 5 años de tratamiento:

All-cause mortality was significantly reduced (1328 [12·9%] deaths among 10 269 allocated simvastatin versus 1507 [14·7%] among 10 267 allocated placebo; p=0·0003)

Si se medica a 100 personas durante 5 años, 2 de ellas no morirían durante esos 5 años, sino tras ellos.

 Compliant individuals who did not have a major vascular event or other serious problem during the run-in, and agreed to participate in the study for several years, were randomly allocated to receive 40 mg simvastatin daily or matching placebo tablets

Si en dos meses de examen inicial no les parece prometedor el efecto del fármaco, no te dejan participar en el estudio:

4–6 weeks of a fixed dose of 40 mg simvastatin daily (to allow a prerandomisation assessment of the LDL-lowering “responsiveness” of each individual: see Results). The general practitioner was informed during the run-in of their patient’s lipid profile, including LDL cholesterol measured directly (rather than estimated from the Friedewald equation27) which is accurate in nonfasting samples. If the general practitioner considered there to be a clear indication for (or, conversely, a clear contraindication to) statin therapy then that person was not to be offered randomisation.

Un poco raro que la cuarta parte de los participantes fueran eliminados del estudio antes de empezar. Un poco raro también que nos quieran vender que el LDL es malo, cuando los hipotéticos beneficios se produjeron independientemente del nivel de LDL.

¡Mira, otra paradoja!

I believe that raised cholesterol has nothing whatsoever to do with the heart disease. Dr. Malcolm Kendrick

Creo que tener un colesterol alto no tiene absolutamente nada que ver con la enfermedad cardíaca.

Artículo publicado en 2001: “Cholesterol and all-cause mortality in elderly people from the Honolulu Heart Program: a cohort study

Durante 20 años observan el colesterol de miles de japoneses/americanos de la isla de Oahu en Hawai. Se miden sus niveles de colesterol varias veces a lo largo del tiempo (llevaban seis medidas en el momento de publicarse el artículo). Los participantes tenían entre 45 y 68 años la primera vez que les midieron los niveles de colesterol (años 1965–68). Este artículo examina los resultados de la cuarta medida (años 1991-93), momento en que tenían una edad en el rango 71–93 años.

Clasifican a los participantes en cuartiles, según el nivel de colesterol que midieron en la cuarta medida. Y observan la supervivencia en función del colesterol en los seis años siguientes:

Selección_715

El cuartil representado con la curva roja tenía de media 150 mg/dl, y es el peor grupo en términos de supervivencia: en proporción, hubo más muertes en el cuartil de colesterol más bajo que en el resto de cuartiles.

Clasificaron a los participantes en dos grupos: los que tenían “factores de riesgo” y los que no tenían factores de riesgo. Mismo resultado en ambos grupos: más muertes en el cuartil de menor colesterol.

Midieron la mortalidad clasificando a la gente según si el colesterol era bajo/medio/alto tanto en la medida 3 como en la medida 4: el peor resultado se dio en los que habían tenido el colesterol bajo en ambos casos. También fue malo el dato de mortalidad  en aquellas personas que pasaron de tenerlo alto en la medida 3 a bajo en la medida 4.

is there scientific justification for attempts to lower cholesterol to concentrations below 4·65 mmol/L in elderly people?

¿hay una justificación científica para los intentos de bajar el colesterol a concentraciones por debajo de 180 mg/dl en gente mayor?

Científica no. Económica sí (en beneficio de la industria farmacéutica). Humana no. Éticamente aceptable no. Racional no.

We have been unable to explain our results

Hemos sido incapaces de explicar nuestros resultados.

No son los resultados lo que no pueden explicar. Lo que no pueden explicar es por qué esperaban un resultado distinto. Lo que no pueden explicar es por qué tienen la creencia de que el colesterol es malo para la salud. Lo que no pueden explicar es por qué creen que tomar un fármaco para bajar el colesterol es beneficioso para la salud.

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