clinical research conducted on the role of cholesterol in cardiovascular diseases (CVD) and statins is nothing but a succession of violations, some grosser than others, of the rules of clinical trials. Consequently, the scientific value of most of these trials is eminently fragile, particularly all the trials investigating statins prior to the Vioxx affair, or those allegedly demonstrating some miraculous effect of a statin. Michel de Lorgeril en «Cholesterol and Statins. Sham science and bad medicine«

las investigaciones clínicas realizadas sobre el papel del colesterol en las enfermedades cardiovasculares (ECV) y las estatinas no es más que una sucesión de violaciones, algunas más burdas que otras, de las reglas de los ensayos clínicos. En consecuencia, el valor científico de la mayoría de estos ensayos es eminentemente frágil, particularmente en todos los ensayos que investigaron las estatinas antes del escándalo Vioxx, o aquellos que supuestamente demuestran algún milagroso efecto de una estatina.

Primera parte

Una gráfica-resumen sacada (ver) de un meta-análisis sobre el efecto de las estatinas en pacientes de alto riesgo sin historial previo de enfermedad cardiovascular (intervención primaria). Se representan los datos de mortalidad por cualquier causa:

Los estudios que se representan a la izquierda del 1.0 (por debajo del 1.0) son favorables a la estatina, los que están a la derecha son favorables al placebo.

He remarcado con un círculo rojo los que fueron finalizados antes de tiempo (ver,ver). Creo que es evidente qué se consiguió con esa maniobra.

Fíjate además en la fecha de los estudios: muchos de ellos se realizaron antes de 2004, por lo que el riesgo de sesgo es altísimo.

We now realise that ENHANCE was just the visible part of the iceberg. It shows how urgent it is go back in time and query, in the light of recent knowlegde and findings, the technical quality and credibility of the older trials and studies on which today’s medical practices are based. […] Is there anything credible in the «marketing» trials and studies published during the past ten or twenty years on these drugs and on cholesterol in general? […] my conclusion is that the «cholesterol story» and cholesterol-lowering treatments have all the appearences of a formidable medical and scientific scam. Michel de Lorgeril en «Cholesterol and Statins. Sham science and bad medicine«

Ahora nos damos cuenta de que ENHANCE era sólo la parte visible del iceberg. Demuestra lo urgente que es volver atrás en el tiempo y cuestionar, a la luz de conocimientos y resultados recientes, la calidad técnica y credibilidad de los ensayos antiguos y los estudios en que se basan las prácticas médicas de hoy. […] ¿Hay algo creíble en los ensayos «marketing» y los estudios publicados durante los últimos diez o veinte años relativos a estos fármacos y al colesterol en general? […] mi conclusión es que la historia del «colesterol» y los tratamientos reductores del colesterol tienen todas las apariencias de una formidable estafa médica y científica.

Estafa…

Otro de los estudios que está por debajo del 1.0 es el MEGA, del año 2006. Este estudio ha sido duramente criticado (ver) por varias razones. En primer lugar por la violación del protocolo del estudio, alargándolo más allá de lo previsto inicialmente. En segundo lugar porque no hubo doble ciego, sino que los participantes y los investigadores sabían en todo momento qué tratamiento se estaba aplicando. Eso en un estudio financiado por una empresa farmacéutica hace posible que se favorezca consciente o inconscientemente la rama de intervención frente a la de control. Se facilita el sesgo y hace dudar de los resultados. En tercer lugar porque los resultados son muy sospechosos. Por ejemplo, vemos la gráfica de incidencia de la enfermedad de arteria coronaria:

13 meses sin un sólo caso en el grupo «estatina». ¿Cómo puede ser? Aunque se puede pensar que se manipuló el estudio desde el mismo momento en que comienza ese estancamiento (ver), como mínimo lo que a mí me parece es que si ese fenómeno se puede producir, la cantidad de eventos es insuficiente para obtener un resultado fiable.

Por otro lado, en los resultados del estudio se ignoraron los nuevos casos de cáncer si se producían en los primeros 6 meses de la intervención. ¿Por qué no dar esos datos?

Pero además, en este estudio el grupo no medicado fue sometido a una dieta que promovía la enfermedad cardiovascular (ver):

Butter was replaced with margarine containing a lot of linoleic acid and/or trans fatty acids, and fatty fish was avoided because of high cholesterol content. In fact, this diet was CHD inducing.

La mantequilla fue reemplazada con margarina que contenía abundante ácido linoleico y/o grasas trans, y el pescado graso era evitado por su alto contenido en colesterol. De hecho, esta dieta inducía enfermedad cardíaca coronaria.

Es posible que el seguimiento de la dieta fuera mayor en el grupo no medicado, posiblemente debido a una mayor preocupación por sus niveles de colesterol en comparación con el sometido a la estatina, que viéndolos más bajos se preocuparía menos de seguir la dieta.

Y otro dato que hace dudar es que los investigadores informaron de que desconocían si parte de los participantes seguían vivos al final del estudio. El porcentaje no es pequeño y la diferencia entre grupos en ese dato incierto es mayor que el supuesto beneficio de las estatinas (ver): «13.5% of participants in the pravastatin plus diet group compared to 11.9% of participants in the diet alone group could not be confirmed to be alive«. ¿Nos creemos los datos de mortalidad sabiendo que existe esta incertidumbre?

Pues bien, aunque nos creyéramos los datos del estudio MEGA, ¿de qué «beneficio» estamos hablando por medicarse?

La diferencia en la mortalidad es de un 1.2%. Habría que tratar a 83 personas durante cinco años para que una de ellas llegue viva al final del ensayo, en lugar de morir antes de ese momento. También hay que tener en cuenta que estamos hablando de muy pocas muertes, apenas una centena en total, lo que hace imaginable que exista sesgo de publicación (i.e. que otros estudios con pocas muertes en los que el resultado era el contrario no se hayan publicado por no ser favorables a las ventas de estatinas).

En el otro estudio que aparece en la gráfica por debajo del 1.0 (WOSCOPS), la reducción absoluta en la mortalidad es de un 0.9%. Habría que tratar a 111 personas durante 5 años para que una de ellas llegue viva al final del ensayo, en lugar de morir antes de ese momento.

Bueno, para que no parezca que hay un beneficio, aunque sea mínimo, recordemos que hemos estado hablando sólo de los estudios que estaban por debajo del 1.0 en la gráfica inicial. Hay unos cuantos por encima del 1.0 (es decir, hay varios en los que da mejor resultado el placebo que la estatina).

Segunda parte

Artículo en español: «Uso de las estatinas en prevención primaria»

Lo primero que quiero destacar es que en la tabla I de este artículo nos dicen que no consta el dato de mortalidad para un cierto estudio:

No tengo razones para pensar que lo ocultaran a propósito, pero ese dato «sí consta» en el artículo y es negativo para la estatina: mayor porcentaje de muertos en el grupo estatina que en el grupo placebo. Copio textualmente del artículo:

The overall mortality rate was similar in each group, with 80 deaths among participants treated with lovastatin and 77 deaths among participants treated with placebo (4.6 and 4.4 per 1000 patient-years in participants treated with lovastatin and placebo, respectively).

Vuelvo al artículo original, el que está en español. En la tabla I que nos dan en ese artículo, la máxima reducción en el riesgo de muerte se produce en el estudio CARDS: reducción del 27%. No hagamos caso a esa cifra: es un engaño estadístico. Los datos reales son: 4.3% muertos en el grupo medicado, y 5.8% muertos en el grupo placebo. La reducción absoluta es de un 1.5% en la mortalidad. En el siguiente esquema he representado 100 personas. Según los datos de este estudio, si estas 100 personas se medicaran durante cuatro años con esa estatina, las que he pintado de verde habrían llegado vivas a esos cuatro años, en lugar de morir durante el ensayo. Las que están en negro y rojo se habrían medicado para nada, pues o bien siguen vivas igualmente (en negro) o mueren igualmente (en rojo).

Lo vuelvo a representar: en negro los que no han obtenido ningún beneficio en términos de mortalidad, en verde los que aparentemente sí lo obtienen, ¡tras cuatro años de medicarse!:

— ¡Pues a mí salvar a 1.5 personas de cada 100 me parece mucho!

— No salvas a nadie. Como mucho mueren un poco más tarde.

— Tienes razón. Cambia mucho de decir que salvas a alguien a decir que simplemente retrasas algo su muerte.

Pero además, no sé si es ésa la cuestión: ¿Crees que, en la consulta, a los pacientes se les explica que, en el mejor de los casos, cuatro años de medicarse con estatinas hace que 1.5 personas de cada 100 lleguen vivas a los cuatro años, en lugar de morir en ese tiempo, y que los otros 98.5 de cada 100 se medican para nada durante cuatro años? ¿Qué crees que se le cuenta a los pacientes sobre los previsibles efectos secundarios? ¿Cómo explica el médico a sus pacientes que el colesterol sea tan malo, pero que bajarlo con fármacos no proporcione ningún beneficio? ¿Existe decisión informada en los pacientes estatitinizados?

Number Needed to Treat (NNT, número de pacientes que es necesario tratar): es la cantidad de pacientes a los que hay que tratar para conseguir el efecto deseado en uno de ellos. Evidentemente, el efecto deseado es que no se muera. En el estudio CARDS, habría que tratar durante cuatro años a 67 personas para que una de ellas esté viva en lugar de muerta al final del estudio. NNT (en 4 años)=67.

Los presuntos beneficios de las estatinas son ridículos. Y hablar de grandes números no es un argumento. Si los datos que hemos visto antes fueran ciertos, si sometes a un millón de personas a este tratamiento durante cuatro años, tienes a 15,000 personas que se beneficiarían, no salvando su vida, sino prolongándola un tiempo. Y tienes a 985,000 personas medicadas durante cuatro años para nada. 985,000 personas de cada 1,000,000 sometidas a los efectos secundarios de esos fármacos durante cuatro años, para nada. ¿Te has planteado el coste económico de hacer eso, el dinero que se está malgastando y que a buen seguro se podría usar para algo realmente útil?

Y una cosa más: esto es estadística. A lo mejor de esos 4.3 de cada 100 que se mueren igual, alguno no habría muerto de no tomar la medicación y otro que habría muerto sin medicación, por el contrario ha prolongado su vida un tiempo. Imposible saber hasta qué punto una persona concreta está jugando a la «lotería macabra». Una cosa son los porcentajes y valores medios, y otra el caso de cada persona.

Pero no olvidemos que los resultados del CARDS son dudosos (ver):

• Porque este estudio se paró antes de tiempo
• Porque el estudio es previo a 2004
• Porque los participantes no tenían el colesterol elevado (¿?)

Y aun así el resultado es lamentable. Éste era el mejor dato de la tabla para las estatinas.

 Tercera parte

Un artículo nos cuenta lo maravillosas que son las estatinas (ver):

The meta-analysis performed by the Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration of 170,000 participants in trials of statin therapy showed that the 1-mmol/L (38.66-mg/dL) reduction in LDL-C associated with statin treatment (vs placebo) was associated with a 22% relative risk (RR) reduction in major vascular events. Similar results were obtained when intensive statin therapy versus less intensive therapy were compared. Statin therapy was also associated with a 14% reduction in risk of death from vascular causes and a 10% reduction in overall risk of death.

10% de reducción en el riesgo de muerte por bajar el colesterol LDL en 39 mg/dl.

¿Qué significa eso?

Según los datos de la figura 5 de ese meta-análisis (ver): 2.1% de muertes en el grupo estatina, 2.3% de muertes en el grupo placebo. Reducción absoluta de la mortalidad en un 0.2%. Habría que medicar a 500 personas durante una media de 1 año para que una de ellas llegue viva a ese año en lugar de morir en ese tiempo. La fuente del dato es la Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, financiados hasta las cejas por la industria farmacéutica. Si eso es lo mejor que tienen…

Cuarta parte

En prevención secundaria hay que tratar a 83 personas durante cinco años para que una de ellas llegue viva a los 5 años, en lugar de morir en ese tiempo. Eso, según algún médico, es un «beneficio inequívoco en mortalidad» (ver,ver):

The published literature states an unequivocal mortality benefit for secondary prevention – patients with established heart disease (absolute risk reduction (ARR) 1.2 %, NNT 83) over 5 years.

La literatura científica constata un beneficio inequívoco en la mortalidad en la prevención secundaria – pacientes con enfermedad cardíaca diagnosticada (reducción absoluta en el riesgo del 1.2%, NNT 83) en cinco años.

Y a saber qué estudios han usado para sacar ese dato…

Supongo que si alguien ha estado leyendo mis últimas entradas sobre las estatinas, puede haberse planteado que los datos no son los que yo he contado, que no pueden ser tan ridículos, que tiene que haber estudios que demuestren fuera de toda duda una efectividad mucho mayor. Me parece muy razonable pensar que los médicos no recetarían estatinas si los datos fueran los que yo he comentado, si los médicos fueran unos profesionales que no son. Pero esos son los datos…

En definitiva, no veo razón para que alguien decida medicarse con estatinas, si ha sido debidamente informado sobre la eficacia real del tratamiento. No veo razón para que un médico honesto recete estatinas, sin explicar antes muy bien a los pacientes la asombrosamente ínfima utilidad de las mismas.

Para mí, asociar «beneficio inequívoco» a la idea de tratar a 83 personas durante cinco años con la esperanza de que uno de ellos llega vivo a esos cinco años en lugar de morir antes, es inconcebible. Si además tenemos en cuenta que se está dando credibilidad a estudios publicados antes de 2004, mi asombro entra en otra dimensión.

Quinta parte

Lo bueno de conocer los datos de primera mano es que enseguida detectas quién los manipula y quién quiere que los entiendas. No hace falta creer a nadie: sabes quién te quiere engañar y quién no.

The Statins Myth. The Heart of the Matter (Part 2):

Leer más:

• La locura de bajar el colesterol con estatinas
• ¿Cómo reaccionas tú cuando alguien te engaña? AFCAPS
• ¿Cómo reaccionas tú cuando alguien te engaña? IDEAL
• ¿Cómo reaccionas tú cuando alguien te engaña? CARDS
• ¿Cómo reaccionas tú cuando alguien te engaña? SPARCL
• ¿Cómo reaccionas tú cuando alguien te engaña? TNT
• ¿Cómo reaccionas tú cuando alguien te engaña? ASPEN
• ¿Cómo reaccionas tú cuando alguien te engaña? SEARCH
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• ¿Cómo reaccionas tú cuando alguien te engaña? JUPITER
• ¿Cómo reaccionas tú cuando alguien te engaña? SHARP
• ¿Cómo reaccionas tú cuando alguien te engaña? PROSPER
• El engaño estadístico que nos hizo creer que las estatinas eran seguras y efectivas
• ¿Cómo reaccionas tú cuando alguien te engaña? IMPROVE IT
• ¿Qué les pasó a las estatinas en el 2004?
• ¿Vas a saber tú más que el médico?