Lesiones del hipotálamo ventromedial

Following ventromedial hypothalamus lesion in rodents, fat cells are initially insulin sensitive, directing calories to fat storage in the presence of hyperinsulinemia. Insulin sensitivity decreases later, with progressive weight gain. This sequence of events shows how static analyses late into disease development can be misleading (fuente)

Después de la lesión ventromedial del hipotálamo en roedores, las células grasas son inicialmente sensibles a la insulina, dirigiendo las calorías al almacenamiento de grasa en presencia de hiperinsulinemia. La sensibilidad a la insulina disminuye más tarde, con aumento de peso progresivo. Esta secuencia de eventos muestra cómo los análisis estáticos en etapas tardías en el desarrollo de la enfermedad pueden ser engañosos

Las células beta del páncreas miden los niveles de glucosa en sangre y segregan insulina en consecuencia (ver). Pero el cerebro tiene mecanismos protectores que pueden alterar esa respuesta: el cerebro posee neuronas sensibles a los niveles de glucosa (ver) y puede tratar de corregir esos niveles si se salen de lo normal, alterando la secreción de insulina en el páncreas (ver).

¿Qué sucedería si una lesión en el cerebro, que como acabamos de ver influye en la secreción de insulina, hiciera que ésta estuviera crónicamente aumentada? La respuesta es: ganancia de peso incontrolable.

Hypothalamic obesity is a devastating complication in children surviving brain tumors and/or cranial irradiation.[…] VMH dysfunction promotes excessive caloric intake and decreased caloric expenditure, leading to continuous and unrelenting weight gain. Attempts at caloric restriction or pharmacotherapy with adrenergic or serotonergic agents have previously met with little or only brief success in treating this syndrome (fuente)

La obesidad hipotalámica es una complicación devastadora en los niños que sobreviven a tumores cerebrales y/o irradiación […] craneal. La disfunción en el hipocampo ventromedial promueve el consumo excesivo de calorías y la disminución del gasto calórico, lo que produce un aumento de peso continuo e implacable. Los intentos de restricción calórica o farmacoterapia con agentes adrenérgicos o serotoninérgicos han tenido poco éxito o solo un breve éxito en el tratamiento de este síndrome.

¿Incontrolable porque la gente no cumple con la dieta? ¿Tanto les cuesta “comer menos”? Supongo que sí cuesta, cuando un desajuste hormonal incrementa crónicamente tu apetito. Si tu cuerpo te pide comer más, no sé hasta qué punto es razonable pedirle a alguien que contenga esa necesidad indefinidamente. Pero no sólo es una cuestión de excesiva ingesta. En general el efecto de las lesiones que causan obesidad es tanto a) un aumento de los niveles de insulina como b) un incremento en el apetito (lo que, por otro lado sugiere que la insulina no es una hormona que promueva la saciedad [ver]). Lo interesante es que en ausencia de hiperfagia (i.e. ingesta por encima de lo normal) también se produce acumulación de grasa corporal. O, dicho de forma más clara: en presencia de niveles crónicamente elevados de insulina puede existir acumulación de grasa corporal aunque no se coma “de más”.

Neuronal control of peripheral insulin sensitivity and glucose metabolism

The brain launches an adaptive and protective counter-regulatory response when glucose levels fall out of range. The VMH (Fig. 2) is known to be particularly important for this counter-regulatory response. Glucose-sensing mechanisms in VMH neurons, which are excited or inhibited by local changes in ambient glucose concentrations, and exert important roles in maintaining energy balance and glucose metabolism, have been carefully analysed, in particular in VMH neurons expressing steroidogenic factor-1 (SF-1) and/or the gene encoding glucokinase.

El cerebro lanza una respuesta contrarreguladora adaptativa y protectora cuando los niveles de glucosa caen fuera de rango. Se sabe que el VMH [ hipotálamo ventromedial ] (figura 2) es particularmente importante para esta respuesta contrarreguladora. Los mecanismos de detección de glucosa en neuronas VMH, que son excitados o inhibidos por cambios locales en las concentraciones de glucosa ambiente y que desempeñan papeles importantes en el mantenimiento del equilibrio energético y el metabolismo de la glucosa, han sido cuidadosamente analizados, en particular en las neuronas VMH que expresan el factor 1 esteroidogénico (SF -1) y/o el gen que codifica la glucoquinasa.

En la figura se representa que el cerebro influye en la secreción de hormonas en el páncreas:

Sensing hypoglycemia: the ventromedial hypothalamus

Alternatively one may ask: when peripheral hypoglycemia is induced by insulin, does continued supply of glucose to the VMH prevent the peripheral neurohumoral counterregulatory response? This question has been studied in a recent and most remarkable piece of work in which the authors were able to demonstrate the central role of the VMH in sensing and responding to hypoglycemia (8). Indeed, they showed that in awake rats, local perfusion of glucose to the VMH by a microdialysis technique blocks counterregulation during systemic hypoglycemia (8). Most of the counterregulatory responses were abrogated.

Alternativamente, uno puede preguntarse: cuando la insulina induce hipoglucemia periférica, ¿el suministro continuo de glucosa al VMH previene la respuesta contrarreguladora neurohumoral periférica? Esta pregunta ha sido estudiada en un reciente y muy notable trabajo en el que los autores pudieron demostrar el papel central del VMH en la detección y respuesta a la hipoglucemia (8). De hecho, mostraron que en ratas despiertas, la perfusión local de glucosa al VMH mediante una técnica de microdiálisis bloquea la contrarregulación durante la hipoglucemia sistémica (8). La mayoría de las respuestas contrarreguladoras fueron eliminadas.

Hyperinsulinemia and Glucose Tolerance in Obese Rats With Lesions of the Ventromedial Hypothalamus: Dependence on Food Intake and Route of Administration

obesity induced by VMH damage may be considered a consequence of hyperinsulinemia occurring even in the absence of hyperphagia, as has been indicated earlier in hypophysectomized rats

la obesidad inducida por el daño de VMH puede considerarse una consecuencia de la hiperinsulinemia que se produce incluso en ausencia de hiperfagia, como se indicó anteriormente en ratas hipofisectomizadas

“una consecuencia de la hiperinsulinemia que se produce incluso en ausencia de hiperfagia”

Octreotide Therapy of Pediatric Hypothalamic Obesity: A Double-Blind, Placebo-Controlled Trial

This study suggests that insulin hypersecretion may be responsible both for weight gain and feelings of malaise in subjects with hypothalamic obesity.

Este estudio sugiere que la hipersecreción de insulina puede ser responsable tanto del aumento de peso como de la sensación de malestar en sujetos con obesidad hipotalámica.

Suppression of insulin secretion is associated with weight loss and altered macronutrient intake and preference in a subset of obese adults

In a rat model of obesity, lesions of the ventromedial hypothalamus (VMH) cause excessive insulin secretion, hyperphagia, and intractable weight gain, which can be blocked by pancreatic vagotomy.

En un modelo de obesidad en ratas, las lesiones del hipotálamo ventromedial (VMH) causan una secreción excesiva de insulina, hiperfagia y aumento de peso intratable, que puede bloquearse mediante la vagotomía pancreática.

“que puede bloquearse mediante la vagotomía pancreática”

Independence of food intake and obesity following ventromedial hypothalamic lesions in the rat

Despite the fact that the food intake of control and non-hyperphagic rats was not significantly different, the non-hyperphagic rats had a significantly greater percentage of body fat than did the controls

A pesar del hecho de que la ingesta de alimentos de las ratas control y no-hiperfágicas no fue significativamente diferente, las ratas no-hiperfágicas tenían un porcentaje significativamente mayor de grasa corporal que los controles

Nótese que en las ratas no-hiperfágicas no ha habido ganancia de peso respecto de las ratas control, y sin embargo sí han acumulado grasa corporal. Usando la terminología pseudocientífica del balance energético, diríamos que han acumulado grasa corporal sin “balance energético positivo” (ver). No es la primera vez que vemos este resultado (ver).

Ganar grasa corporal viene de tomar más calorías de las que quemas. Cualquier persona que pueda probar lo contrario seguramente ganará un premio Nobel de Física por refutar la primera ley de la termodinámica. (fuente)

Acabamos de ver un ejemplo de acumulación de grasa corporal “sin tomar más calorías de las que quemas”. Ya podemos reclamar el Nobel en Broscience.

Hypothalamic Obesity In Rats Without Hyperphagia

VMM lesions must have caused, in addition to hyperphagia, other primary (not secondary to hyperphagia) disturbances contributing to the development of this obesity. Since the lesioned rats did not outgain the controls in weight (338 g for the lesioned rats and 355g for the controls), but accumulated more than twice the amount of fat, the other body components of the former, therefore, must have been less.

Las lesiones de VMM deben haber causado, además de hiperfagia, otras alteraciones primarias (no secundarias a la hiperfagia) que contribuyen al desarrollo de esta obesidad. Dado que las ratas lesionadas no superaron a las ratas control en peso (338 g para las ratas lesionadas y 355g para los controles), pero sí acumularon más del doble de grasa corporal, otros componentes del cuerpo de las primeras deben, por lo tanto, haber decrecido.

Nótese la causalidad: no se acumula grasa corporal por ser excesiva la ingesta, que no lo es, sino todo lo contrario: el resto de órganos y tejidos se han quedado sin suficientes nutrientes porque se está engordando.

Para centrar un poco el tema, ¿qué es engordar? Es la acumulación de grasa en los adipocitos. No es comer más de lo que se gasta. Hasta es posible que se gaste lo que no se engorda, en lugar de que se engorde lo que no se gasta. Miguel Franco

Bilateral hypothalamic lesions in rats were so placed as to produce increased appetite for food. Controls had a sham operation. The rats with lesions were paired with controls and allowed the quantity of food voluntarily consumed by the controls. […] There was no difference in bodyweight increase between rats with and without lesions, but in the first experiment the mean body fat contents were 30.5 ± 9.1 and 15.3 ± 3.3 per cent., respectively.

Las lesiones hipotalámicas bilaterales en ratas se ubicaron de manera que produjeran un aumento en el apetito. Los controles sufrieron una operación simulada. Las ratas con lesiones se emparejaron con ratas controles y se les permitió comer la misma cantidad voluntariamente consumida por los controles. […] No hubo diferencias en el aumento del peso corporal entre las ratas con y sin lesiones, pero en el primer experimento el contenido medio de grasa corporal fue de 30.5 ± 9.1 y 15.3 ± 3.3 por ciento, respectivamente.

Nuevamente, acumulación de grasa corporal sin “exceso de energía”, concepto siempre falaz, por otro lado (ver).

Chronic reduction of insulin receptors in the ventromedial hypothalamus produces glucose intolerance and islet dysfunction in the absence of weight gain

We have reported that chronic knockdown of insulin receptors in the ventromedial hypothalamus reduces insulin secretory responses to a standardized hyperglycemic stimulus (fuente)

Hemos informado que eliminación crónica de los receptores de insulina en el hipotálamo ventromedial reduce las respuestas secretoras de insulina a un estímulo hiperglucémico estandarizado

Effect of Vagotomy and Vagal Stimulation on Insulin Secretion

Following vagotomy, a fall in portal vein insulin levels occurs. Following stimulation of both the right and left vagus, insulin levels rise abruptly, peak within five minutes and rapidly return to baseline levels.

Después de la vagotomía, ocurre una caída en los niveles de insulina de la vena portal. Después de la estimulación del vago derecho e izquierdo, los niveles de insulina aumentan abruptamente, alcanzan el máximo en cinco minutos y vuelven rápidamente a los niveles basales.

Hyperinsulinemia: a Cause of Obesity?

prevention of hyperphagia following the VMH lesion is achieved by limiting caloric intake to that of sham-operated controls. This does not prevent the induction of HI or accumulation of fat [53, 54]. Lastly, VMH lesions in weanling rats do not induce hyperphagia but still result in HI and accumulation of fat [55]. Multiple groups noted a direct correlation between the change in body weight and the degree of HI following VMH lesion

la prevención de la hiperfagia posterior a la lesión de VMH se logra al limitar la ingesta calórica igualándola con la de los controles operados en falso. Esto no evita la inducción de hiperinsulinemia ni la acumulación de grasa. Por último, las lesiones de VMH en ratas destetadas no inducen hiperfagia, pero aún así resultan en hiperinsulinemia y acumulación de grasa. Múltiples grupos de investigación notaron una correlación directa entre el cambio en el peso corporal y el grado de hiperinsulinemia después de la lesión VMH

The rise, fall, and resurrection of the ventromedial hypothalamus in the regulation of feeding behavior and body weight

Lesion studies with weanling rats and adult pair-tube-fed rats, as well as recent studies of knockout mice deficient in the orphan nuclear receptor steroidogenic factor 1, indicate that VMH lesion-induced obesity is in large part a metabolic obesity (due to autonomic nervous system disorders) independent of hyperphagia.

By using pancreatic transplants in diabetic rats, Inoue et al. [181] demonstrated that the rise in basal insulin levels is neurally mediated and not the result of blood-borne factors.

After the ingestion of food, there is a preabsorptive (cephalic) phase of insulin response and a postabsorptive response, and both are also exaggerated by VMH lesions (e.g.,[250,381]). Postabsorptive insulin levels and weight gains are highly correlated [178]. In normal animals, vagal stimulation increases insulin secretion and vagal transections lower plasma insulin levels [127]. Initial studies found that VMH obesity could be prevented or reversed in rats made diabetic by pancreatectomy or injections of alloxan or streptozotocin [123,419,422].

However, even male rats with VMH lesions that fail to gain excess weight develop significantly greater amounts of body fat than controls [323], again demonstrating that the lesions result in a primary metabolic disturbance independent of hyperphagia.

Los estudios de lesiones con ratas destetadas y ratas alimentadas por sonda adulta, así como estudios recientes de ratones knock-out deficientes en el factor 1 esteroidogénico del receptor nuclear huérfano, indican que la obesidad inducida por VMH es en gran parte una obesidad metabólica (debido a trastornos del sistema nervioso) independiente de la hiperfagia.

Mediante el uso de trasplantes de páncreas en ratas diabéticas, Inoue et al. [181] demostraron que el aumento en los niveles de insulina basal es mediado neuronalmente y no el resultado de factores transmitidos por la sangre.

Después de la ingestión de alimentos, hay una fase de preabsorción (cefálica) en la respuesta a la insulina y una respuesta de postabsorción, y ambas también son exageradas por las lesiones de VMH (p. Ej., [250,381]). Los niveles de insulina postabsorción y las ganancias de peso están altamente correlacionados [178]. En animales normales, la estimulación vagal aumenta la secreción de insulina y las transecciones vagales disminuyen los niveles de insulina en plasma [127]. Los estudios iniciales encontraron que la obesidad VMH podría prevenirse o revertirse en ratas diabéticas por pancreatectomía o inyecciones de alloxan o estreptozotocina [123,419,422].

Sin embargo, incluso las ratas macho con lesiones VMH que no logran ganar peso excesivo desarrollan cantidades significativamente mayores de grasa corporal que los controles [323], lo que demuestra una vez más que las lesiones provocan una alteración metabólica primaria independiente de la hiperfagia.

“obesidad metabólica independiente de la hiperfagia”

“alteración metabólica primaria independiente de la hiperfagia”

“Los niveles de insulina postabsorción y las ganancias de peso están altamente correlacionados”

Si es posible engordar sin comer “más de la cuenta”, ¿por qué seguimos insistiendo en que según las leyes de la física engordamos porque comemos demasiado? Quizá porque hay mucho ego obeso que prefiere irse a la tumba propagando pseudociencia y dañando la salud de la gente, antes que reconocer haber estado equivocado.

Leer más:

 

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5 respuestas a “Lesiones del hipotálamo ventromedial

  1. No le he dedicado atención, por salirse del tema de la entrada, pero resalto la cita con la que he empezado:

    La sensibilidad a la insulina disminuye más tarde, con aumento de peso progresivo. Esta secuencia de eventos muestra cómo los análisis estáticos en etapas tardías en el desarrollo de la enfermedad pueden ser engañosos

    Lo que está diciendo esta cita es que si simplemente observamos los niveles de insulina y la progresión del engorde, sin entender realmente lo que está sucediendo, podemos llegar a la injustificada conclusión de que no guardan relación, cuando en realidad la insulina sí ha participado en ese engorde. Pero en “etapas tardías” esa relación es difuminada por la presencia de resistencia a la insulina.

    En un sistema complejo en el que existen lazos realimentados y que es variante en el tiempo, “científicos” con una formación deficiente pueden con gran facilidad extraer conclusiones erróneas. Y me estoy refiriendo, por ejemplo, a intentar extraer conclusiones sobre el papel de la insulina en el engorde a partir de datos observacionales sobre la tendencia a engordar y la insulina en ayunas.

    Para leer más sobre esto, recomiendo el experimento que comenta Woo en su blog:

    http://itsthewooo.blogspot.com/2018/07/postprandial-hyperinsulinemia-and-risk.html

    Y esta otra entrada:

    https://novuelvoaengordar.com/2018/06/17/la-vena-portal-hepatica-y-la-grasa-visceral-iii/

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    • Extracto del blog de Woo:

      if insulin hypersecretion at meals is a reaction to resistance purely, we can anticipate this person would suffer less from the “fattening” effects of insulinogenic secretion pattern at meals. On the other hand, the obese person characterized by “reactive hypoglycemia” (whatever you wish to call it) where there is high postprandial insulin secretion and a not particularly high level of resistance, stands the most risk of gaining weight over time, and potentially the most advantage to reducing carbohydrate.

      si la hipersecreción de insulina en las comidas es puramente una reacción de resistencia, podemos anticipar que esta persona sufriría menos los efectos de “engorde” del patrón de secreción insulinogenica en las comidas. Por otro lado, la persona obesa caracterizada por “hipoglucemia reactiva” (como quiera llamarlo) donde hay una alta secreción de insulina posprandial y un nivel de resistencia no particularmente alto, es el que corre mayor riesgo de aumentar de peso con el tiempo y potencialmente la mayor ventaja para reducir los carbohidratos.

      Hiperinsulinemia en sí mismo no nos dice qué está pasando en el cuerpo. Si esa hiperinsulinemia se produce en respuesta a una carga de glucosa en un cuerpo con predisposición a engordar (e.g. con un tejido adiposo sensible a la insulina), cabe esperar encontrar una relación entre niveles de insulina y engorde. Si, por el contrario, los niveles de insulina están elevados porque esa persona ya es resistente a la insulina, la fisiología ha cambiado y posiblemente niveles elevados de insulina sean un síntoma de que ese cuerpo se resiste a engordar más.

      Hyperinsulinemia in response to a high level of resistance, is not going to be a deleterious in terms of risk for fat gain, as hyperinsulinemia – specific insulin hypersecretion in the postprandial period – in the context of a more in tact level of insulin sensitivity. This is common sense and if you don’t know this, you should not be designing obesity trials

      La hiperinsulinemia en respuesta a un alto nivel de resistencia no va a ser tan perjudicial en términos de riesgo de ganancia de grasa, como hiperinsulinemia —hipersecreción de insulina específica en el período posprandial— en el contexto de un nivel más táctil de sensibilidad a la insulina. Esto es de sentido común y, si no lo sabes, no deberías diseñar experimentos de obesidad

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  2. Las principales áreas hipotalámicas que participan en la regulación de la conducta alimenticia son: el núcleo hipotalámico ventromedial (VM), cuya lesión produce un incremento en el apetito y la ingesta de alimentos, provocando así la obesidad;

    De la misma fuente:

    La obesidad es definida como el almacenamiento de energía en forma de grasa en el tejido adiposo, que no guarda una proporción con el depósito proteico ni de carbohidratos siendo el resultado de un desequilibrio entre la ingesta y el gasto energético

    Memoria de una tesis doctoral con tres directoras…

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  3. Hola Vicente! Cómo estás? Vos sabés que como vengo de unos cuantos años de sedentarismo, a fin de junio agarré la bici y comencé a andar. Los primeros días hice casi 20km de Montain bike y luego 30 o 35 km. Al día siguiente trataba de regenerar y recorría menos distancias… La verdad genial, todo positivo: sin dolores, muy relajada, descanso perfecto, etc. Por cuestiones climáticas y alguna pausa para recuperarme solo hice 10 entrenamientos. Comencé con 59 kg y hoy peso 61,700 cuando mi objetivo era bajar de peso.
    Será la alimentación?

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    • Hola Andrea,

      cada vez estoy más convencido de que he tenido mucha suerte: 4 años y medio manteniéndome en lo que para mí es un peso perfecto. Pero es suerte. Te cuento: hace unos meses me notaba “hinchado”, como si estuviera ganando grasa corporal. Y yo no me salgo de la dieta absolutamente nada. Y no veía la forma de cambiar eso. Y, de repente, una mañana me noté diferente, nuevamente como he estado estos cuatro años. Vuelvo a estar como quiero estar. ¿Qué he cambiado? Básicamente nada. Yo siempre hago deporte (salvo que me lesione) y siempre como como creo que me conviene. La realidad es que mi cuerpo ha hecho lo que le ha dado la gana y he constatado que mi capacidad para controlarlo es nula.

      Mi mensaje es que no es realista proponerse perder una decena de kg, porque no es algo que tengamos bajo nuestro control. El objetivo y con lo que debemos medir nuestro éxito es tener unos hábitos de vida que sean los que nos cuidan: dieta paleo y deporte regular, matiz arriba, matiz abajo. Tener como objetivo el peso es un peligro, porque podemos acabar desesperando y echándonos en brazos de medidas que no son sensatas. Seamos precavidos: la mente humana es mucho más frágil de lo que nos gusta reconocer, y la gente cuando está desesperada hace cosas que no debería hacer. No iniciemos un camino que lleva a eso. Nuestras metas tienen que ser asequibles.

      Ya sé que es más fácil decirlo que hacerlo, especialmente cuando, como es mi caso, he conseguido adelgazar y mantenerme. Pero lo que veo a mi alrededor es que la gente se centra en el peso, no destierra de sus casas los productos que no deberían consumir, y pasan los años y lo único que hacen es subir y bajar, subir y bajar. Y no se dan cuenta, pero van pasando los años y la historia se repite una y otra vez, y siguen aplicando los mismos razonamientos que les han fallado en el pasado. Comerán lo que les venga en gana, pero no creo que sean más felices por ello.

      Mi consejo: comer y hacer deporte para sentirte bien y ser feliz. Y ser fiel a lo que te mereces, que es cuidarte siempre, sin hacer excepciones en eso. Y si el peso tiene que bajar, pues bienvenido, pero no es el objetivo. Mejor si no lo es, porque el peso no es controlable.

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