AMPK (II)

Ningún modelo que ignore la respuesta real del ser vivo va a ser útil para entender o revertir el proceso de engordar

Introducción

En la primera entrega de esta entrada he tratado de explicar que la teoría del balance energético es fraudulenta, entre otras cosas, porque aparte de la primera ley de la termodinámica, que no incumple, intenta hacer pasar como legítimo un comportamiento de nuestro cuerpo que en realidad deriva de realizar una interpretación estúpida de esa ley de la física (ver,ver):

Si estableces un déficit calórico, tu cuerpo se va a ver obligado a quemar grasa corporal

Entre otras, la teoría del balance energético se basa en una falacia: dar a entender que el gasto energético de nuestro cuerpo es constante o controlable, pero, fisiológicamente eso no tiene ningún sentido. Si el gasto energético es tratado como lo que es, un resultado que no controlamos, la teoría del balance energético queda con las vergüenzas al aire. Aunque lo he explicado repetidamente, insisto en que la pseudocientífica teoría del balance energético no tiene más fundamento que deducir el comportamiento de un ser vivo a partir de una tautología (ver,ver,ver,ver,ver): “si comes más de lo que gastas vas a engordar“. En este paralogismo (i.e. razonamiento falso) se da a entender que el gasto energético es una entrada del sistema “cuerpo humano”, cuando en realidad no es más que una salida, un resultado, una consecuencia. En definitiva, lo que afirmo es que se está basando la lucha contra la obesidad en juegos de palabras que no tienen fundamento real. La “teoría del balance energético” no es una ley de la física: es una interpretación estúpida de las leyes de la física (ver). Es pseudociencia.

La teoría del balance energético nos cuenta que nuestro cuerpo tiene un funcionamiento cutre que no sabe gestionar que alguien coma un poco “más de la cuenta”. Pero sabemos, porque es lo que ha pasado hasta los últimos 100 años, que nuestro cuerpo es una maravilla capaz de gestionar sin inmutarse notables oscilaciones en la cantidad de comida. Pero si descuidas la calidad de lo que comes…

El centro de atención de esta segunda entrega será analizar qué defienden nuestras células y qué es de esperar que suceda si se intenta crear hambre a nivel celular, ya sea con una ingesta anormalmente reducida o con excesivo ejercicio físico.

The survival of all organisms depends on the dynamic control of energy metabolism during acute or prolonged shortage of nutrient supply. Over the past years, the 5′-adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) has emerged as an important regulator of cellular energy homeostasis that coordinates metabolic pathways in order to balance nutrient supply with energy demand in mammalian cells. (fuente)

La supervivencia de todo organismo depende del control del metabolismo de la energía durante un intenso o prolongado recorte en el suministro de nutrientes. En los pasados años, la AMPK ha surgido como un importante regulador de la homeostasis que coordina los caminos metabólicos de forma que se equilibran el suministro de nutrientes y las demandas energéticas de las células de mamífero

Los mecanismos homeostáticos de nuestro cuerpo defienden tener concentraciones intracelulares estables de partículas energéticas

Creo que es un hecho fisiológico que ayuda a entender por qué la teoría del balance energético es fraudulenta. Basta con plantear que si se consume “demasiada” comida, el gasto energético puede aumentar pues no se necesita esa comida extra para mantener concentraciones de ATP intracelular estables (y nótese que “demasiada” no sería “demasiada”), y si se consume “poca” comida, el gasto energético se puede reducir con el mismo objetivo. O, en otras palabras, lo que tiene sentido desde el punto de vista fisiológico es que:

Si comes más de lo que necesitas, tu gasto energético aumenta para deshacerse del exceso

Es lo lógico, pues siempre comemos por encima de nuestras necesidades energéticas y nuestro cuerpo coge lo que necesita y se deshace del resto. La mayor parte de lo que comemos se disipa en forma de calor (ver,ver). Y sabemos que en las poblaciones del mundo que todavía no han sido colonizadas por la dieta de las harinas y los azúcares, no hay una epidemia de obesidad (ver). Sabemos que, aunque tuviera sentido, sería imposible ajustar la ingesta energética al gasto energético de forma consciente con suficiente precisión para evitar engordar (ver). 

En definitiva, lo que yo creo es que para un cuerpo sano que consume “comida”, la cantidad de comida no es un problema ni debe ser una preocupación: tenemos mecanismos fisiológicos que se deshacen de lo que sobra. Si nuestro cuerpo necesita 4, cuando comes 7 desperdicia 3, y cuando comes 8 desperdicia 4. Y no engordas. En mi opinión, la mejor opción para controlar nuestro peso corporal es comer “comida” y mantenernos sanos haciendo deporte. ¿Y por qué engordamos entonces? Pues, porque con la mierda que nos hemos acostumbrado a comer, la mierda que ha sustituido a la comida de verdad, torpedeamos el funcionamiento normal de nuestro cuerpo.

Si a un motor de gasolina le echas diésel, no funciona como debe, y no es por echarle demasiado diésel

Como dice Leónidas, “no es la cantidad, es la presencia“, porque no hay cantidad buena.

AMPK

¿Cuál es la reacción de una célula si detecta que su suministro energético está amenazado?

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Nuestras células tienen un mecanismo extremadamente sensible de detección de las concentraciones de partículas energéticas (AMP/ATP) en el medio intracelular. Gracias a este mecanismo, denominado AMPK, las células consiguen mantener sus niveles energéticos en un rango muy estable (fuente,fuente):

AMPK has emerged recently as a key evolutionary conserved cellular energy sensor and a master regulator of glucose and lipid metabolism in different tissues. It is a serine/threonine kinase, which is activated by any metabolic stress, often in response to increased AMP/ATP ratio

Overall, this exquisite sensitivity might be very important in the ability of AMPK to maintain the energy state of the cell within narrow limits.

Si la AMPK detecta bajos niveles energéticos, potencia los caminos que aumentan esos niveles y atenúa los que los reducen, y lo contrario cuando detecta elevados niveles (fuente,fuente,fuente):

Activation of AMPK switches off ATP-consuming anabolic pathways and switches on ATP-producing catabolic pathways.

Different metabolic stresses that either inhibit ATP production such as hypoxia and hypoglycemia or increase ATP consumption (e.g., muscle contraction) lead to an activation of AMPK, which then turns on glucose uptake and various catabolic pathways (namely glycolysis and fatty acid oxidation) and switches off biosynthetic pathways (synthesis of glycogen, protein, and fatty acids). It thus activates pathways resulting in ATP production while turning off energy-consuming pathways both at a single cell and the whole-body level (Hardie 2008; Zhang et al. 2009).

when ATP-consuming processes are activated to the extent that the energy charge begins to decrease, ATP production is immediately accelerated to cover the increased energy expenditure. Thus, the rate of energy production in the cell is always equal to the rate of energy expenditure. Regulation of ATP production is very efficient and prompt, because the cell produces and expends energy at so high a rate that, when its energy production stops, ATP becomes depleted in just a few minutes

Las proteínas desacopladoras (ver,ver,ver) son uno de los mecanismos que tiene nuestro cuerpo para deshacerse de los nutrientes que no necesita. Esas proteínas desacopladoras se activan en presencia de elevadas concentraciones de partículas energéticas, si bien en algunas condiciones también son sensibles a la presencia de ácidos grasos libres (fuente,fuente,fuente):

FA have a dual function: they serve as a fuel for thermogenesis, and they also activate the proton conductance function of UCP1. Because ATP-synthesis is bypassed, the respiratory chain is uncoupled and can function at maximum speed, assuring a high oxidation rate of FFA and release of energy as heat

The ability of FFAs to uncouple mitochondrial respiration has been known for decades

in the presence of nucleotides, which are abundant, fatty acids are inactive and the port is closed. Figure 6 summarizes results that denote the fact that fatty acids cannot displace tightly bound nucleotides from the UCP.

O en otras palabras, si hay “exceso” de nutrientes, hay mecanismos reales, fisiológicos, tanto para detectarlo como para deshacerse de ellos. No hay razón por tanto para pensar que engordar es una cuestión de errar en la cantidad de comida. De hecho, es complicado definir “exceso” sin caer en una falacia (ver).

Por el contrario, si a la célula le falta energía, ¿tira de la grasa almacenada en los adipocitos? ¡No está nada claro que sea así! Por contraintuitivo que parezca —contraintuitivo pues se nos ha inculcado como obvio lo contrario— hay datos que sugieren que la activación de la AMPK inhibe la lipólisis, posiblemente como medida para evitar pérdida de energía en la conversión de ácidos grasos a Acyl-CoA (un paso propio de la reesterificación) o para evitar el efecto activador (i.e. derrochador) de estos sobre las proteínas desacopladoras (fuente,fuente,fuente,fuente,fuente,fuente,fuente):

To summarize, AMPK is activated in conditions of increased lipolysis such as exercise and fasting. This activation inhibits fatty acid and triglyceride synthesis and could limit lipolysis. This latter finding might seem counter-intuitive if one considers AMPK as an enzyme which in case of energy shortage should rather enhance energy availability (here fatty acids through lipolysis) for cells. However, a high rate of lipolysis could be very demanding for adipocyte energy homeostasis since part of the fatty acids can be reactivated into acyl-CoA, a reaction which consumes ATP and generates AMP. Alternatively, accumulation of free fatty acids into the adipocyte could be deleterious for energy-producing processes since they are well-known mitochondrial uncouplers (Kadenbach, 2003). Activation of AMPK would then be a feedback mechanism limiting the cellular energy drain associated with lipolysis in adipocytes.

We conclude that, in mature adipocytes, AMP-activated protein kinase activation has a clear anti-lipolytic effect

AMPK inhibits lipolysis by inducing the inhibitory phosphorylation of hormone-sensitive lipase in the adipose tissue

AMPK activation has the potential to minimize the adverse impact of ectopic fat by slowing adipocyte release of free fatty acids

Activation of AMPK in adipose tissue can be achieved through situations such as fasting and exercise […] When activated, AMPK limits fatty acid efflux from adipocytes and favours local fatty acid oxidation.

the reason why AMPK should suppress lipolysis requires more explanation. If fatty acids released by lipolysis are not removed from the cell rapidly enough, they are known to recycle into triglyceride, thus consuming ATP. Inhibition of lipolysis by AMPK has been proposed as a mechanism to limit this recycling, ensuring that the rate of lipolysis does not exceed the rate at which fatty acids can be removed or metabolized by other routes, such as fatty acid oxidation.

 

Es decir, no es una obviedad que la respuesta a una situación de escasez energética esté limitada a quemar grasa procedente de los adipocitos, y mucho menos que sea así en el largo plazo. Aunque se pierda algo de grasa corporal, lo que me parece relevante es ser conscientes de que, en ese hipotético caso, la AMPK también va a regular a la baja otros procesos fisiológicos para reducir las necesidades energéticas. Puesto que habrá poco ATP y aumentará la oxidación de ácidos grasos, si su concentración se reduce, también cabe esperar que disminuya la cantidad de energía desperdiciada en las proteínas desacopladoras. Si falta energía, tiene más sentido aprovechar mejor la comida (ver), que echar mano de los depósitos de grasa corporal. O al menos empezar haciendo lo primero y recurrir a lo segundo si no hay más remedio. Qué acciones se toman puede variar con el tiempo que se lleva haciendo dieta, con el tipo de dieta, con el tipo de ejercicio, etc.

Conditions of energy deficit, such as eating disorders (ED), malnutrition and strenuous physical activity, are associated with subfecundity and infertility […] AMPK certainly has a relevant role in the regulation of reproductive function (fuente)

Condiciones de déficit energético, como trastornos de la alimentación, malnutrición y ejercicio físico agotador están asociadas con pobre fecundidad e infertilidad […] La AMPK sin duda juega un papel relevante en la regulación de la función reproductiva

Más que conocer las reacciones concretas que se desencadenan ante una situación de escasez energética, creo relevante ser conscientes de que lo que sabemos de fisiología es que no necesariamente esa reacción es tan sencilla como sacar grasa de los adipocitos para quemarla. Que la restricción calórica genere efecto rebote es lo lógico (ver,ver,ver).

Nótese que no sólo los niveles de partículas energéticas afectan a la AMPK. Por ejemplo, también lo hace la insulina:

Hyperinsulinemia accompanied by excessive nutrient accumulation inhibits AMPK by inducing AKT mediated inhibitory phosphorylation at S485/491 of the AMPK α-subunit […] calorie restriction decreases blood insulin levels that may activate AMPK by decreasing its AKT-mediated inhibitory phosphorylation (fuente)

Insulin inhibits AMPK by inducing its direct phosphorylation by AKT (fuente)

En definitiva, nuestro cuerpo tiene mecanismos fisiológicos, cuyo elemento central es la AMPK, que defienden mantener los niveles intracelulares de energía estables. Si esos niveles se ven amenazados, la respuesta es atenuar funciones no vitales y ser más eficientes con la comida ingerida, no necesariamente reducir unas reservas de grasa corporal que son garantía de supervivencia a largo plazo.

— Tu cuerpo se va a ver obligado a adelgazar

— No, se va a ver obligado a protegerse

NOTA: los adipocitos no sacan demasiada energía de la oxidación de los ácidos grasos que almacenan (fuente), sino que estos son liberados a plasma, donde se ligan a albúmina y viajan hasta otros tejidos que puedan necesitarlos (ver): “fatty-acid oxidation has been reported to account for only a very small portion of oxygen consumption and ATP production in adipocytes”.

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AMPK (I)

Conversación con mi hija mayor:
– El problema no es la conservación de la energía, algo que nadie pone en duda, es deducir el comportamiento del cuerpo humano a partir de una ley general de la física. El error es decir “comes de más” y que es ese “exceso” lo que engorda. Algo así como un cubo de agua que tiene un orificio en su base por el que pierde agua y que si echas demasiada agua ésta se acumula, y si echas poca el contenido del cubo se reduce. Esa idea no deriva de las leyes de la física, pues el comportamiento del cuerpo puede ser simplemente deshacerse de la energía sobrante en forma de calor, quedándose con lo que necesita y “echando a la basura” el resto. Hay mecanismos fisiológicos que permiten a nuestro cuerpo hacer eso. Por ejemplo, las llamadas proteínas desacopladoras.
– ¿O sea como un cubo lleno hasta arriba de agua? Si vierto demasiada agua, lo que sobra simplemente desborda el cubo y se pierde. ¿Algo así?
– Exacto. Ese comportamiento es diferente del que proponen los creyentes en la teoría del balance energético, y no viola ninguna ley de la física. No hay ninguna razón para pensar que alteraciones en la cantidad de comida necesariamente suponen un problema en un cuerpo sano que se alimenta con alimentos de verdad. Tampoco hay razón para pensar que engordar es un problema de cantidad de energía. Nuestras células tienen sensores que detectan cómo andan de reservas de energía, y potencian o atenúan procesos fisiológicos que nos permiten adaptarnos a la cantidad de comida ingerida, como, por ejemplo, desperdiciando más energía en forma de calor gracias a las proteínas desacopladoras.

Ésa es la versión corta de esta entrada, que he preferido divididir en dos entregas. En la segunda hablaré de cómo nuestras células miden sus reservas de energía.

La trampa no está en la física, está en la causalidad

La teoría del balance energético modeliza nuestro cuerpo como un sistema en el que la diferencia entre las calorías ingeridas y las calorías gastadas determina cuánta energía se acumula en el sistema (ver). Nos dicen que engordamos cuando comemos más de lo que gastamos.

Podemos hacer una analogía con un recipiente en el que se vierte agua y que desagua por unidad de tiempo una cantidad relativamente estable en el tiempo.

imagen_0937  Si puntualmente entra más agua, el agua se acumula en el recipiente (y engorda). En este modelo el sistema defiende un flujo constante de salida de agua

¿Es contrario este modelo a las leyes de la física? No. Lo que viola y suplanta este modelo es la fisiología, no la física. O, en otras palabras, el problema que tiene la teoría del balance energético es que no es, como se presume, sólamente la encarnación directa de las leyes de la física: implícitamente se asume que las oscilaciones en la ingesta energética causan diferencias entre lo que se ingiere y se gasta, y esto se consigue jugando las palabras y haciendo parecer que el gasto energético es independiente de la ingesta (ver). Es decir, una de las trampas del modelo es que la física viene acompañada de un comportamiento ilegítimo, una causalidad, que podríamos interpretar como que nuestro cuerpo defiende un gasto energético estable/constante. Como consecuencia de esa arbitraria —i.e. injustificada— presunción se llega a la fraudulenta conclusión de que las fluctuaciones en la energía ingerida causan la acumulación de energía (ver,ver).

La teoría del balance energético es errónea o tramposa, entre otras cosas, porque va más allá de lo que dicen las leyes de la física. Las leyes de la física establecen que los cambios en el nivel de agua se pueden calcular como la diferencia entre el agua que entra y el agua que sale, un resultado matemático que siempre va a ser cierto, pero no es ésa la única premisa empleada en el modelo anterior, pues como hemos visto, se asume implícitamente un comportamiento en el que el gasto energético no se adapta a la ingesta energética, o en general, que no reacciona ante los cambios en la ingesta energética. Eso lleva a la arbitraria conclusión, clave en esa teoría, de que son las diferencias entre entrada y salida las que causan la acumulación. Quizá no tengas claro que ese comportamiento está incluido en la teoría del balance energético; para aclarar este extremo, basta con suponer un modelo diferente, también compatible con las leyes de la física, pero con un comportamiento diferente, como por ejemplo que nuestro cuerpo defiende que los niveles de grasa corporal se mantengan estables con el tiempo, y que el gasto energético simplemente se adapta para mantener estables esos niveles (ejemplo). Si comes más, gastas más, y si comes menos, gastas menos.

imagen_0934  Si puntualmente entra más agua, el flujo de salida aumenta consecuentemente y el agua no se acumula en el recipiente. En este modelo el sistema defiende un volumen de agua constante

Este otro modelo no viola las leyes de la física, pues también satisface que los cambios en el nivel de agua se pueden calcular como la diferencia entre el agua que entra y el agua que sale. O en otras palabras, la teoría del balance energético no deriva de las leyes de la física, por mucho que se afirme que sí lo hace, porque la tautología de que lo que se acumula se puede calcular como la diferencia entre lo que entra y lo que sale no es la única premisa incluida en el modelo. Nadie dice que la teoría del balance energético sea incompatible con las leyes de la física: el problema está en la causalidad que impone el modelo, es decir, en el comportamiento que inventa a través del lenguaje (ver).

La acumulación de grasa corporal viene determinada por la diferencias entre las calorías que entran y las calorías que salen. ¡La energía no se puede evaporar!

Negar que el comportamiento de nuestro cuerpo sea el propuesto por la teoría del balance energético, no es negar la primera ley de la termodinámica.

— Para que tu musculatura aumente tienes que comer por encima de tus necesidades energéticas

— Disculpa, pero eso es absurdo: no es así cómo funciona nuestro cuerpo

— No entiendo que lo discutas, pues la energía acumulada no puede salir de la nada

El argumento de que “la energía no puede salir de la nada” es falaz, porque la trampa de la teoría del balance energético no está en la física, que no viola, está en la causalidad, es decir, en asumir un comportamiento que ignora la fisiología y que no tiene más fundamento que una interpretación tan estúpida como errónea de las leyes de la física.

Otra conclusión de lo que estamos viendo es que la teoría del balance energético no es el único modelo posible que es compatible con las leyes de la física.

Por ejemplo, podemos suponer que nuestro cuerpo se comporta como el siguiente modelo, en el que entra energía procedente de la comida, pero esa energía en parte se usa para disipar calor (el agua que desborda el recipiente, ver) y en parte se emplea para generar ATP (partículas energéticas) que las células usan para realizar sus funciones fisiológicas (ver).

imagen_0935 Si puntualmente entra más agua, ese exceso desborda el recipiente y no se acumula. En este modelo el sistema defiende un nivel de agua constante

En este modelo (ver teorema de los vasos comunicantes), las reservas de grasa corporal, junto con la disipación de calor ayudarían a defender niveles intracelulares de energía estables. Si comes “más”, tu cuerpo disipa como calor el “exceso” y no engordas, y si comes “menos”, no disipas tanto, y tus células pueden recurrir a las reservas de grasa corporal para tener siempre garantizados sus niveles de partículas energéticas (ver).

¿Viola las leyes de la física este modelo? No, ni mucho menos: los cambios en la cantidad de agua en el sistema siguen guardando relación con cuánta agua entra y cuánta sale, pero es absurdo plantear que si entra más agua de la que sale ésta se acumula, porque no es así cómo se comporta este modelo. No estoy afirmando que nuestro cuerpo se pueda modelar de esta manera: lo que quiero transmitir es que este modelo también satisface la tautología de que se acumula tanta agua como la diferencia entre la que entra y la que sale. Y también estoy diciendo que que se acumule energía porque “entra más de la que sale” no es una idea que derive de las leyes de la física.

Casi que lo más importante que quiero contar es la idea de que en este modelo la obesidad se podría conseguir simplemente ampliando de forma gradual el tamaño del depósito. En ese proceso, transitoriamente entrará más agua de la que saldrá, pero no será ésa la causa del aumento de volumen del depósito. Esto último es importante: en este modelo, que no viola ninguna ley de la física, la acumulación de grasa corporal no se produce por nada relacionado con la entrada o salida de energía (ver). La causa de que exista acumulación es la causa por la que el depósito crece de tamaño, y eso no tiene nada que ver con que entre más agua o salga menos agua. Las leyes de la física no imponen un papel causal del balance energético en el crecimiento de un tejido.

imagen_0936  Mismo esquema que el anterior, pero el depósito de agua etiquetado como “GRASA CORPORAL” ha aumentado de tamaño

Reitero, porque lo veo importante, que en este modelo, al igual que sucede en cualquier crecimiento de un tejido en un ser vivo, que exista una diferencia entre entrada y salida de energía sería un posible síntoma de que existe crecimiento, nunca la causa del mismo. Lo entendemos enseguida cuando se piensa en el tejido muscular: sabes que su crecimiento, aumento de la energía acumulada, no está causado por diferencias entre la entrada y salida de energía en el cuerpo. El músculo, el depósito de energía, crece por razones fisiológicas, y el balance energético en el global del cuerpo es un posible síntoma indirecto e irrelevante del crecimiento. Sabes que es así y sabes que no se viola ninguna ley universal (ver).

Conclusiones

Una conclusión que quiero transmitir con esta primera parte de la entrada es que la teoría del balance energético propone explicaciones y soluciones para la obesidad que no derivan de inviolables leyes de la física (ver). Simplemente suponiendo otro comportamiento, e.g. que nuestro cuerpo defiende niveles intracelulares de energía estables, hemos planteado otro modelo que tampoco viola esas leyes. Esto nos sirve para resaltar que la teoría del balance energético se basa en un premisa implícita y arbitraria, es decir injustificada, que es que lo que nuestro cuerpo defiende es un gasto energético estable. Y esa idea, que es parte fundamental de esa teoría, no deriva de leyes inviolables de la física. Tampoco es lo que nuestro conocimiento de la fisiología sugiere. Y no es la única razón por la que esa teoría es fraudulenta (ver).

La teoría del balance energético no es más que un modelo tramposo y estúpido en el plano intelectual que podría haber sido útil en el plano práctico, pero que no lo ha sido (ver), y que en  ningún caso es intrínsecamente correcto por derivar de leyes de la física, que es lo que se nos cuenta como argumento para que no cuestionemos su utilidad. Siendo que en esta entrada hemos analizado otros modelos que también satisfacen la primera ley de la termodinámica, es evidente que la clave para que un modelo sea correcto no es que satisfaga leyes generales de la física, algo que hace casi cualquier modelo que se nos ocurra, sino qué comportamiento de nuestro cuerpo propone el modelo. Un modelo será más o menos válido en función de la coherencia que exista entre qué defiende el sistema del modelo y qué defiende realmente nuestro cuerpo. ¿Defiende nuestro cuerpo tener un gasto energético estable? ¿Defiende nuestro cuerpo tener niveles intracelulares de energía estables? ¿Defiende nuestro cuerpo tener depósitos de grasa corporal estables? Como decía, y quiero insistir en resaltarlo, el problema de la teoría del balance energético no está en la física, algo que no viola, está en suplantar la fisiología ignorando el comportamiento real del cuerpo.

Por otro lado, el comportamiento de nuestro cuerpo cambia con las circunstancias. Por ejemplo, ante la restricción de comida el cuerpo va poniendo en marcha de manera progresiva mecanismos de ahorro de energía y se prioriza el almacenamiento de grasa corporal (ver,ver). Lo que los primeros meses parece funcionar, deja de hacerlo a partir del sexto mes, más o menos (ver,ver,ver,ver,ver,ver). Ningún modelo que ignore la respuesta real del ser vivo va a ser útil para entender o revertir el proceso de engordar.

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