La fisiología de engordar (7 de 9)

Fibras musculares

Como decía en las entregas anterior del artículo, una pobre activación de las proteínas desacopladoras podría explicar una mayor susceptibilidad a engordar sometidos a la misma dieta que otra persona. Importarían tanto los niveles de activación en reposo como la capacidad y velocidad de respuesta de esas proteínas, pues si no se adaptan al contenido en grasa de la dieta los niveles de los ácidos grasos en sangre pueden permanecer elevados permanentemente o durante unas horas, y es posible que acaben siendo, en parte, almacenados como grasa corporal en la siguiente comida o dañando otros órganos (lipotoxicidad). Se puede lanzar la hipótesis, por tanto, de que personas que tengan fibras musculares con proteínas desacopladoras muy flexibles metabólicamente, que mantengan un elevado gasto en reposo y que reaccionen de forma clara ante elevaciones en las concentraciones de ácidos grasos en sangre, serán más resistentes a engordar que otras personas cuyas fibras musculares tengan proteínas desacopladoras que no reaccionan tan bien.

El resultado siguiente es en ratas, pero me sirve como prueba de concepto: una variación en las concentraciones de ácidos grasos circulantes alteró la expresión de las proteínas desacopladoras en las fibras “de oxidación lenta”, pero no en las fibras de oxidación “glucolítica-rápida”.

in response to the anti-lipolytic agent nicotinic acid, utilized to reduce FFA flux at the input supply (i.e. circulating) level in fed and fasted rats, expression of the UCP3 and UCP2 genes was reduced in the soleus (predominantly slow-oxidative fibres), but not in the gastrocnemius (predominantly fast-glycolytic fibres) or tibialis anterior (predominantly fast-oxidative-glycolytic fibres) muscles. (fuente)

Si eso fuera así también en humanos, cabría esperar que una persona con fibras musculares mayoritariamente de oxidación rápida-glucolítica o rápida oxidativa/glucolítica (Tipos IIA y IIB) fueran propensas a engordar, mientras que las personas con fibras mayoritariamente de oxidación lenta (Tipo I) tuvieran cierta protección frente a la obesidad. Y estaríamos hablando de genética.

Type I fibers have low ATPase activity (at pH 9.4), are slow twitch, have high oxidative and low glycolytic capacity, and are relatively resistant to fatigue. Type IIA fibers have high myosin ATPase activity (pH 9.4), are fast twitch, have high oxidative and glycolytic capacity, and are relatively resistant to fatigue. Type IIB fibers have high myosin ATPase activity (pH 9.4), are fast twitch, have low oxidative and high glycolytic capacity, and fatigue rapidly (fuente)

Distintos tipos de fibra muscular pueden tener diferentes niveles de UCPs (ver,ver) y. como hemos visto, posiblemente también distinta capacidad de respuesta ante un incremento en la concentración de NEFA o de otras fuentes de activación. Como vamos a ver en resultados observacionales, parece que cierto tipo de fibras musculares está menos asociada a la obesidad que otros, en concreto las fibras de Tipo I. ¿Por tener mejor capacidad de adaptación ante un aumento en los niveles circulantes de ácidos grasos?

Taken together, these results suggest the existence of positive feedback loops between FFA flux and muscle UCPs only in oxidative muscles with that loop operating at the input FFA supply level for muscles with predominantly slow-oxidative fibres, and at the output FFA oxidation level for muscles with predominantly fast-oxidative-glycolytic fibres. (fuente)

Estos resultados sugieren la existencia de lazos de realimentación positivos entre los flujos de ácidos grasos libres y las proteínas desacopladoras musculares únicamente en los músculos oxidativos — con ese lazo operando en la entrada del nivel de suministro para el músculo de ácidos grasos en las fibras lentas-oxidativas y a nivel de la salida de oxidación de ácidos grasos para las fibras predominantemente rápidas-oxidativas-glucolíticas.

El pronóstico pudiera ser:

  • Dieta engordante + Alto % Fibras Tipo I –> Engorde (la grasa entra de primeras en el tejido adiposo y las proteínas desacopladoras no pueden ayudar en nada)
  • Dieta no-engordante + Alto % Fibras Tipo I –> No engorde (lo que no entra en el tejido adiposo es eliminado por las proteínas desacopladoras)
  • Dieta engordanteAlto % Fibras Tipo IIb –> Máximo engorde (engorda lo que entra directamente por ser una mala dieta, más el hecho de que las proteínas desacopladoras no son eficientes regulando los niveles de ácidos grasos en sangre)
  • Dieta no-engordante + Alto % Fibras Tipo IIb –> Posible engorde (dependería de otros factores, como si con actividad física se consigue mantener niveles de ácidos grasos en sangre que tengan niveles normales)

Vamos a ver algunos resultados publicados en revistas científicas relativos a los distintos tipos de fibras musculares y su relación con la obesidad.

Muscle fiber type I influences lipid oxidation during low-intensity exercise in moderately active middle-aged men

Un mayor porcentaje de fibras Tipo I puede suponer una mayor oxidación de grasa tanto en reposo como durante la actividad física, lo que podría ser relevante en la predisposición hacia la obesidad o la capacidad para mantener el peso:

We demonstrated a difference of several kilos in lipid oxidation per year due exclusively to differences in muscle fiber type I distribution. This variation may have a significant role in weight maintenance and the development of obesity

Porcentaje de la energía procedente de grasas en función del porcentaje de fibras musculares de Tipo I:

Type I muscle fibers have a high capacity to use blood-borne fatty acids (Skinner & McLellan, 1980; Holloszy & Coyle, 1984). After the first few minutes of low-intensity exercise, increasing amounts of free fatty acids are released into blood and transported into the working muscles, making free fatty acids the dominant fuel for contracting muscles

Muscle fiber-type distribution predicts weight gain and unfavorable left ventricular geometry: a 19 year follow-up study

Seguimiento a 63 hombres sanos. Se toman muestras de su tipo de fibras musculares y al cabo de 19 años se comprueba cuánto han aumentado su IMC (índice de masa corporal) en función de su porcentaje de fibras de Tipo I. Hay más engorde en las personas con menos porcentaje de fibras Tipo I:

Porcentaje de grasa corporal frente a porcentaje de fibras de Tipo I:

En forma de tabla, los que tenían mayor porcentaje de fibras de Tipo I tenían claramente menos grasa corporal y ganaron con el tiempo menos grasa corporal (por año):

Muscle fiber type is associated with obesity and weight loss

Porcentaje de fibras de Tipo IIb frente a Índice de Grasa Corporal. La barra roja señala el límite entre lo que los autores consideran delgados y los que consideran obesos. Nótese que no hay delgados que tengan demasiadas fibras de Tipo IIb, ni obesos que tengan pocas.

Además, los autores del artículo nos dicen que una relación causa-efecto podría explicar los mayores índices de obesidad en las mujeres afroamericanas, pues tienen menor porcentaje de fibras tipo I que las caucásicas. También resaltan que los obesos mórbidos que pierden más peso haciendo dieta tienen en término medio más fibras de Tipo I:

we observed a reduced percentage of type I and an increased percentage of type IIb muscle fibers in obese individuals compared with their lean counterparts. There was also a reduced percentage of type I muscle fibers in obese African-American women compared with obese Caucasian women. This correlates with the higher incidence of obesity and greater weight gain reported in African-American women. Finally, morbidly obese individuals with a greater percentage of type I muscle fibers tended to lose more body mass with weight loss intervention.

Skeletal Muscle Characteristics Predict Body Fat Gain in Response to Overfeeding in Never-Obese Young Men

Experimento de sobrealimentación: 1000 kcal extra cada día durante 84 días

Each subject was overfed by 1,000 kcal per day, 6 days a week, for a total of 84 days over a 100-day period.

Los sujetos con más porcentaje de fibras Tipo I ganaron menos grasa corporal que los que menos porcentaje de fibras Tipo I tenían:

Interrelationships between muscle fibre type, substrate oxidation and body fat

A mayor porcentaje de fibras Tipo I, menos grasa corporal:

an increasing proportion of type I muscle fibres would enhance the body’s capacity to utilise lipid for energy and act to reduce body fat accumulation

Distinct skeletal muscle fiber characteristics and gene expression in diet-sensitive versus diet-resistant obesity

Hacemos perder peso a 24 personas y agupamos la pérdida de peso en dos grupos: los que más han perdido (ODS) y los que menos han perdido (ODR):

Los que más peso han perdido tienen mayor porcentaje de fibras musculares Tipo I:

we found increased type I and decreased type IIa fibers in ODS subjects with reciprocal decrease and increases in types I and IIa fibers in ODR subjects

Altered Fiber Distribution and Fiber-Specific Glycolytic and Oxidative Enzyme Activity in Skeletal Muscle of Patients With Type 2 Diabetes

Porcentaje de fibras musculares de Tipo I (SO) en pacientes diabéticos tipo 2 (T2D) o no diabéticos (NGT):

Sin diferencias apreciables en el peso corporal en función de la condición de diabético (lo que indicaría que existe una relación entre fibras de Tipo I y diabetes separada de la relación % Tipo I – obesidad):

Human Muscle Fiber Type– Specific Insulin Signaling: Impact of Obesity and Type 2 Diabetes

En una población de diabéticos tipo 2 se encuentra menor porcentaje de fibras Tipo I que en los no diabéticos, ya fueran delgados u obesos.

In the T2D group compared with the lean and obese group, the relative number of type I muscle fibers was lower, and the relative number of type IIx muscle fibers was higher

Slow-Twitch Fiber Proportion in Skeletal Muscle Correlates With Insulin Responsiveness

Se encontró un menor porcentaje de fibras Tipo I en sujetos con síndrome metabólico:

There were fewer type I fibers and more mixed (type IIa) fibers in metabolic syndrome subjects

Decreased Mitochondrial Proton Leak and Reduced Expression of Uncoupling Protein 3 in Skeletal Muscle of Obese Diet-Resistant Women

Resultado parecido a uno que hemos visto antes: hacemos perder peso a un grupo de mujeres y observamos por separado las características del tejido muscular de las que más peso pierden y de las que menos peso pierden (en base a la pérdida de peso en 6 semanas a 900 kcal/d). Se observa que en las que más peso pierden hay mayor expresión genética de la UCP3:

Despite similar baseline weight and age, weight loss was 43% greater, mitochondrial proton leak–dependent (state 4) respiration was 51% higher (P < 0.0062), and expression of UCP3 mRNA abundance was 25% greater (P < 0.001) in diet-responsive than in diet-resistant subjects

Many patients experience difficulty in losing weight despite diet adherence. Skeletal muscle UCP3 and proton leak may be candidates for pharmacological upregulation of fatty acid oxidation in these obese diet-resistant subjects.

Uncoupling protein 1 and 3 polymorphisms are associated with waist-to-hip ratio

Se encontró una relación estadística entre el tipo de proteína UCP3 y el cociente cintura-cadera, lo que sugiere un papel de estas proteínas en la regulación del peso corporal.

A genetic variation in the 5 ‘ flanking region of the UCP3 gene is associated with body mass index in humans in interaction with physical activity

Mismo resultado que el anterior: mayor peso corporal tanto en individuos control como en obesos mórbidos, si tienen la variante TT de la UCP3.

The -55 polymorphism was associated with BMI in the obese group (p = 0.0031): BMI was higher in TT than in CC or CT patients.

the UCP3 gene could be considered as a gene modifying corpulence

Y resaltan que, según sus resultados, el ejercicio físico podría ser beneficioso para el peso corporal sólo en obesos con determinadas variantes genéticas:

From our results a potential beneficial effect of physical activity on BMI, is limited to obese subjects with a wild-type genotype: ±55 ( + 524) C/C; the presence of one variant T allele, abolishes this beneficial effect.

Aunque no miran el mismo gen, este otro artículo llega a la misma conclusión de que el efecto del ejercicio físico puede ser diferente según la variante genética de la UCP3:

This supports the hypothesis that UCP3 could be involved in human body composition regulation and possibly in the control of obesity, by modulating the response to regular exercise.

Y lo mismo en este otro estudio, en el que la eficiencia del músculo cambió de diferente forma al hacer ejercicio, en función del genotipo.

Pero no todos los estudios coinciden en qué variante genética de la UCP3 proporciona mayor susceptibilidad a engordar (ver).

Four novel UCP3 gene variants associated with childhood obesity: effect on fatty acid oxidation and on prevention of triglyceride storage

Se encontró que determinadas mutaciones de la UCP3 tenían relación tanto con mayores niveles de NEFA como con mayor masa grasa:

subjects carrying V56M or Q252X dominant-negative mutations had the highest plasma non-esterified fatty acid values, mild liver steatosis and higher fat mass and lower free fat mass values

Skeletal Muscle Uncoupling Protein 3 Expression Is a Determinant of Energy Expenditure in Pima Indians

En los indios Pima, a mayor expresión genética de la UCP3, menor IMC y mayor gasto energético durante el reposo nocturno:

our results indicate that UCP-3 mRNA expression in skeletal muscle varies two- to threefold and may be a determinant of  of the variability in rates of energy expenditure and, thereby, in the degree of obesity. Additional studies are needed to demonstrate that UCP-3 protein concentrations are reflected by UCP-3 mRNA concentrations and that UCP-3 protein concentrations are also correlated with rates of energy expenditure

Uncoupling protein-3 expression in skeletal muscle and free fatty acids in obesity

En humanos, se encontró una clara relación entre expresión genética de la UCP3 y niveles de ácidos grasos en plasma

NOTA: se sale de la gráfica de la derecha el dato de una persona de IMC 44 kg/m² pues su gasto energético en reposo era 2866 kcal/d (con UCP3 mRNA=46.6).

La correlación FFA-UCP3 es aún mayor si se ajusta por edad, masa grasa, IMC, masa no grasa y peso corporal:

The mRNA expression of UCP3 was positively and linearly correlated with circulating free fatty acids (r=0·83; p=0·005), whereas that of UCP2 was not (r=0·40). When adjustments were made for age, percentage of fat mass, body-mass index, lean body mass and bodyweight, the correlation between UCP3 mRNA and concentrations of free fatty acids was stronger (r=0·99; p<0·001)

 

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La fisiología de engordar (6 de 9)

¿Juegan las proteínas desacopladoras musculares un papel relevante en la gestión de la grasa dietaria?

Resumiendo lo que hemos visto en las partes previas del artículo, la grasa dietaria llega hasta las puertas del tejido adiposo embarcada en unos “contenedores” que reciben el nombre de quilomicrones (ver). Aunque es la principal fuente, el contenido de los quilomicrones no es la única grasa que puede acabar entrando en el tejido adiposo, proceso mediado por la LPL y la insulina, sino que también habrá ácidos grasos libres (ligados a albúmina) y triglicéridos embarcados en VLDL. El VLDL es producto de la actividad del hígado, que recoge ácidos grasos de sangre (o los crea él mismo a partir de otros sustratos) y los encapsula en estas lipoproteínas que exporta a sangre. La parte de la grasa dietaria que no acabe almacenada en ese momento en el tejido adiposo quedará en sangre, ya sea como ácidos grasos libres (procedentes en tal caso de lipoproteínas) o como las propias lipoproteínas si la LPL no actuó sobre ellas.

El músculo tiene una eficiencia que es adaptativa y que puede estar relacionada con la regulación directa o indirecta de las concentraciones de ácidos grasos libres en plasma o de las intracelulares de ATP o ROS

Una vez en el tejido muscular, parte de los ácidos grasos serán oxidados para producir ATP y, con él, movimiento por los desplazamientos de la actina sobre la miosina. Otra parte de los ácidos grasos que entren en el tejido muscular será disipada en forma de calor (proteínas desacopladoras).

Si hay exceso de ácidos grasos en sangre van a entrar en el tejido muscular en exceso respecto de las necesidades de ATP (ver). Y se sabe que los ácidos grasos libres no se acumulan en sangre, pues aunque en algunas condiciones (e.g. en la obesidad) suelen estar ligeramente elevados, no lo están demasiado.

Despite higher fasting and postprandial plasma TAG concentrations, plasma NEFA concentrations were very similar throughout the whole of the 24 h period. How plasma NEFA homoeostasis in the postprandial period is maintained in the face of an expanded adipose tissue mass and disturbed TAG metabolism is an interesting question

Cómo se mantiene la homeostasis de los NEFA plasmáticos en presencia de un tejido adiposo expandido y de un metabolismo de los triglicéridos desajustado es una cuestión interesante.

Ese papel de eliminar la grasa (ácidos grasos libres) sobrante, la que de otra forma se acumularía en plasma, lo pueden desempeñar las proteínas desacopladoras (ver), como las presentes en el tejido adiposo marrón (ver,ver,ver), pero que también las que están presentes en el tejido muscular, en concreto la UCP3:

Abolishing the commonly observed increase in plasma FFA levels and/or fatty acid oxidation during and after exercise also prevented the upregulation of UCP3L after exercise. These results suggest that UCP3 is involved in fatty acid metabolism and is upregulated in situations when fatty acid flux into the mitochondria exceeds the capacity to metabolize these fatty acids. (fuente)

our data demonstrate that Intralipid infusion increased UCP2 and UCP3 mRNA in both adipose tissue and muscle […] This molecular event may be ultimately aimed at dissipating energy excess, but UCP2 and UCP3 may also be involved in fatty acid metabolism in the case of a large supply of nutrients (fuente)

La hipótesis es que la activación de estas proteínas podría ayudar a regular los niveles de grasa en sangre para que no excedan los niveles normales (por ejemplo cuando la ingesta de comida aporta demasiada grasa para la que habitualmente se emplea en el cuerpo).

Desde el punto de vista energético, cambios en la actividad de las proteínas desacopladoras podrían tener como síntomas un cambio en el gasto energético o una diferente eficiencia del músculo (e.g. si se activan estas proteínas el músculo gasta más energía para hacer el mismo esfuerzo, pues parte de la energía se disipa como calor, ver). En la gráfica vemos la eficiencia mecánica del músculo en función del contenido en proteína UCP3:

Por esta razón, una persona cuyo músculo tenga gran contenido de UCP3 (o una gran activación de la misma) podría tener más gasto energético que otra, a igualdad de actividad física, algo que podría notarse especialmente cuando la la actividad física es nula o de baja intensidad:

we reported that UCP3 mRNA expression was positively correlated with sleeping metabolic rate in the same population (fuente)

NOTA: algunos autores advierten que los resultados de los estudios pueden ser confusos, pues una mayor expresión genética no siempre significa mayor cantidad ni actividad de la proteína desacopladora

Ante un aumento de la concentración de ácidos grasos cabe esperar un aumento en la tasa de entrada de ácidos grasos en el tejido muscular, por mecanismos pasivos o activos, y un aumento de la actividad de las proteínas desacopladoras que contribuiría a evitar niveles tóxicos de ácidos grasos en sangre:

The gene expression of FAT/CD36 was significantly increased in Intralipid-infused rats compared to saline-treated animals in skeletal muscle tissue […] The increase in UCP gene expression may lead to an increased export of fatty acid anions, allowing continued rapid fatty acid oxidation in the face of an oversupply, thus preventing the toxic effect of high NEFA levels (fuente)

No se generaría calor con un objetivo puramente termogénico (i.e. para mantener la temperatura corporal en respuesta al frío), función principal de la UCP1 en el tejido adiposo marrón, sino con el objetivo de regular los niveles de ácidos grasos en sangre (o con otro objetivo que tuviera ese mismo efecto, como reducir la generación de ROS, especies de oxígeno reactivo, en presencia de excesivos ácidos grasos) (ver).

This uncoupling effect then leads to homologue- and tissue-specific functions, such as thermogenesis and energy expenditure (UCP1), regulation of free-fatty acids (FFAs) metabolism (UCP2 and UCP3), reduction in ROS formation (UCP1-3 and UCP5), and regulation of ATP-dependent processes (UCP2) (6,8,20) (fuente)

UCP2 and UCP3 are not normally thermogenic or involved in the adaptive response to cold, but UCP3 might still be significantly thermogenic under specific conditions and it remains an attractive drug target for the treatment of obesity (fuente)

¿Pueden guardar relación las proteínas desacopladoras con la obesidad?

A major consequence of the uncoupling of respiration is the activation of substrate oxidation and dissipation of oxidation energy as heat. In terms of physiology, uncoupling of respiration and dissipation of energy as heat are obviously important for energy balance and body weight control, and represent research lines for metabolic diseases such as obesity. (fuente)

considering the much greater mass of muscle and its large contribution to metabolic rate, the maximum thermogenic capacity of UCP3 may still be significant (fuente)

Reduction in the function or expression of UCP3 likely decreases energy expenditure or increases fat storage of energy [14]. UCP3 is negatively correlated with body mass index (BMI) [15], suggesting a potential link between UCP3 and obesity, potentially by the proposed roles of UCP3 in facilitating fatty acid oxidation [16] and preventing triglyceride accumulation (fuente)

Una débil activación de las proteínas desacopladoras podría explicar que la misma dieta fuera más engordante que para otras personas. La grasa que no ha entrado en el tejido adiposo en el periodo postprandial quedará en sangre, y si la cantidad que se retira es poco más que lo necesario para realizar actividad física, mantener la temperatura corporal o para que las células realicen sus funciones, esa grasa seguirá en parte en sangre la próxima vez que haya un pulso de insulina/LPL y es razonable pensar que algo acabe entrando en el tejido adiposo. Éste podría ser el caso particular de las personas que intentan perder peso con dieta hipocalórica (ver).

Por otro lado, nótese que si la actividad de las proteínas desacopladoras lo que hace es colaborar para mantener niveles de grasa en sangre estables, aparentemente los síntomas serán que su actividad no tiene que ver con los niveles de ácidos grasos en sangre: se observaría que los niveles son estables independientemente de la actividad de estas proteínas, pero sería precisamente ¡por la actividad reguladora de estas proteínas!:

the upregulation of UCP in skeletal muscle in this study was not explained by an increase in FFA levels (fuente)

studies in humans under high fat diets showed increases of fat oxidation and UCP3 expression in muscle that were not accompanied by increases of circulating NEFA levels (fuente)

Y sin embargo si cambiamos la forma en la que se realiza el estudio, por ejemplo forzando un cambio en los niveles de ácidos grasos libres y midiendo la actividad de las proteínas desacopladoras sí detectaremos que su actividad viene condicionada por dichos niveles:

these studies provide some evidence for a role of FFA in the regulation of UCPs (fuente)

Free fatty acids upregulate expression of skeletal muscle UCP2 and UCP3 (fuente)

These findings indicate that UCP3 is downregulated in conditions of enhanced capacity to oxidise fat and upregulated in conditions in which fatty acid delivery exceeds the capacity to oxidise fat, eventually leading to an increase in plasma FFA levels (fasting, acute exercise). (fuente)

Many studies have revealed that any physiological situation in which plasma FFA level is increased is associated with increased mRNA level for UCP3 in muscle […] More convincing than the many associations between plasma FFA concentration and muscle UCP3 mRNA is the finding that a simple increase in the FFA level in blood produced by administration of a lipid emulsion increases mRNA level for UCP3 in muscle (fuente)

Elevated circulating FFA levels are associated with increased muscle UCP3 expression in a variety of physiological states (fasting, high-fat feeding, lipid infusion, diabetes, obesity) independent of any changes in energy expenditure (fuente)

high-fat feeding upregulates the expression of all uncoupling proteins in skeletal muscle except for the short isoform of UCP3 (fuente)

significant downregulation of skeletal muscle UCP3 mRNA levels was observed upon low plasma FFA concentrations in humans, despite an increase in energy expenditure. Therefore, changes in UCP3 mRNA expression seem to be related to fatty acid metabolism (fuente)

these results again suggest that changes in plasma FFA levels might be responsible for the up-regulation of UCP3 after acute exercise (fuente)

our data indicate that in the euthyroid state, FFA influence UCP3 activity, which is presumably mainly responsible for FFA-mediated uncoupling (fuente)

Experimentos in vitro confirman esta relación causa-efecto (ver):

Studies conducted in vitro using cultured cell models or primary isolated cells provide the most convincing support for a direct effect of FA or their metabolic derivatives on UCP2 and UCP3 expression

Por no perder el hilo argumental insisto en la idea de las primeras partes del artículo: el simplisimo de la teoría del balance energético establece que si consumes una cierta cantidad “extra” de calorías (donde “extra” es un concepto indefinible o tautológico que delata a esa teoría como la pseudociencia que es) esas calorías van a ser almacenadas en el tejido adiposo en la medida en que esa ingesta “supere el gasto energético”. Pero la forma real en la que están desarrollándose los acontecimientos en nuestro cuerpo puede no tener nada que ver con ese comportamiento fisiológico inventado desde las palabras. Por ejemplo, parte de esa comida “extra” puede acabar efectivamente siendo almacenada en parte como grasa corporal (si “extra” significa más insulina y más grasa a las puertas de los adipocitos), pero el resto de la comida “extra” puede simplemente estar siendo eliminado en forma de calor por las proteínas desacopladoras. Por ejemplo, si un grupo de personas fuerza un aumento de la ingesta energética en 700 kcal/d durante un mes, si todas esas calorías “extra” acabasen en el tejido adiposo, eso serían más de 2.5 kg de aumento de peso. Sin embargo, el resultado puede ser un aumento mucho menor del peso corporal (que no se explicaría por un cambio en el gasto energético asociado a un cambio en la composición corporal, pues ésta apenas cambiaría):

body weight increased by, on average, 1 kg, whereas energy intake was increased by, on average, ~720 kcal/day (+35%). With a 35% increase in energy intake a more pronounced increase in body weight (>2.5 kg) would have been expected. Thus the induction of UCPs on a high-fat diet might be helpful in expending extra calories. (fuente)

… la activación de las proteínas desacopladoras por parte de una dieta alta en grasa podría ayudar a gastar las calorías extra

Y si se acaban gastando y no nos engordan, ¿por qué las hemos llamado “extra”?

¿Qué cabría esperar de una persona que hace ejercicio físico? Cuando haces ejercicio físico el tejido muscular convierte ácidos grasos a ATP. Si escasean en sangre lo lógico es que se reduzca la actividad de las proteínas desacopladoras para aumentar la eficiencia con la que se aprovechan. Por el contrario, si el efecto del ejercicio es una aumentada liberación de ácidos grasos procedentes del tejido adiposo, el efecto podría ser el contrario (ver). No hay más remedio que acudir a la literatura científica para conocer el efecto.

A reduced UCP3 content after training may be an adaptation that assists, at least in part, with an improvement in performance. For the endurance athlete, a reduced mitochondrial uncoupling would increase the efficiency of oxidative phosphorylation, which would enable performance at a higher intensity, while for the sprint athlete it would increase the rate of phosphocreatine resynthesis after an intensive exercise bout (Bogdanis et al. 1996) for the same oxygen consumption. (fuente)

Muscle UCP3 was 52% higher in untrained subjects, when expressed per muscle mass (P < 0.05 versus trained). (fuente)

the down-regulation of UCP3 with training increases mechanical energy efficiency (fuente)

Pero cuidado al interpretar los resultados anteriores, pues una mayor masa muscular compensaría una reducción en la activación de la UCP3 “por unidad de masa muscular”.

we recently showed that trained subjects have lower levels of skeletal muscle UCP2 and UCP3 mRNA when compared to untrained subjects, but only after correction for the difference in mitochondrial density between those two groups (fuente)

Y no sería lo mismo realizar ejercicio en ayunas que tras una comida (fuente).

¿Qué cabe esperar del ayuno? Podemos pensar que ayuno equivale a una escasez de alimento y por tanto reducidos niveles de ácidos grasos en sangre, lo que debería producir la inactivación de las proteínas desacopladoras, pues hay que maximizar la producción de ATP a partir de los ácidos grasos disponibles. Sin embargo, el ayuno no se caracteriza por escasez de ácidos grasos en sangre, sino por lo contrario, por lo que desde el punto de vista del tejido muscular lo que se percibe es elevación de las concentraciones de ácidos grasos en sangre, lo que explicaría que las proteínas desacopladoras se activen más durante el ayuno:

The mechanism by which high-fat feeding (and fasting) upregulates UCP2 and UCP3 mRNA is not yet known. Suggestions have been made that FFA, which are increased during fasting and high-fat feeding, are responsible for the increase in UCP mRNA. To test this hypothesis, Weigle et al elevated plasma FFA levels in rats, resulting in UCP3 mRNA levels which were similar to those induced by fasting. Furthermore, Boss et al showed that plasma FFA concentrations were positively correlated with the expression of UCP3 mRNA (fuente)

¿Por qué una dieta alta en grasa aumenta la expresión genética de la UCP3? ¿Por qué no sucede en una baja en grasa?

Insisto en señalar el fraude de la causalidad

Y una nota final para esta sexta entrega, para mí muy relevante: el supuesto que planteo es que si una persona consume una dieta no engordante, parte de la comida no almacenada será disipada en forma de calor por las proteínas desacopladoras. El gasto energético aumentará porque no se está engordando (y no al contrario, que sería que “no se engorda porque el gasto energético es elevado“): causa y efecto. Más importante que el hecho de que lo que estoy contando sobre el papel de las proteínas desacopladoras UCP3 del tejido muscular sea correcto o no*, es el hecho de que a priori es posible, lo que delata lo injustificado que es el comportamiento fisiológico asumido como “obvio” en la teoría del balance energético (ver).

En la siguiente entrega del artículo vamos a ver datos muy interesantes sobre el tejido muscular. Un adelanto de lo que vamos a ver: ponemos a dieta a personas obesas y luego las agrupamos en función de si han conseguido perder más (grupo ODS) o menos (grupo ODR) peso corporal. Analizamos sus fibras musculares y vemos que los del grupo ODS tienen claramente más fibras de un determinado tipo:

there was a higher proportion of oxidative (type I) fibers in ODS compared with ODR women and lean controls

*NOTA: aunque se supone que la UCP3 juega un papel importante en nuestro gasto energético, hay muchas incertidumbres en la literatura científica sobre cuál es su papel fisiológico (ver,ver), así que lo que estoy planteando puede ser incorrecto o no ser toda la historia. No obstante…

We hypothesize that the physiological function of UCP3 is to protect mitochondria from accumulation of nonesterified fatty acids inside the mitochondrial matrix, especially in situations where fatty acid delivery exceeds oxidation […] Because of this function, UCP3 uncouples mitochondrial respiration, explaining its relation with human energy metabolism (fuente)

UCP3 is also thought to play key regulatory roles in mitochondrial fatty acid oxidation and in preventing mitochondrial ROS-induced oxidative damage (fuente)

Leer más:

 

La fisiología de engordar (5 de 9)

El propósito de esta quinta parte del artículo es detallar la secuencia temporal de acontecimientos que hace que entre/salga grasa en los adipocitos.

Aquí y ahora, al son que marca la insulina

En la imagen se muestra, tras una comida, la evolución de concentraciones plasmáticas de triglicéridos y glucosa (ambos en parte superior) y de insulina y ácidos grasos libres (ambos en parte inferior). Describo la secuencia de acontecimientos tras la figura.

En paralelo, lo primero que sucede es que:

  1. por un lado llegan a sangre las lipoproteínas, procedentes de la comida y del hígado (quilomicrones y VLDL, respectivamente), y
  2. la comida produce una elevación de la glucemia y con ella de la insulinemia.

La LPL (liproteína lipasa) se activa en respuesta a la subida de la insulina y hace que las lipoproteínas se anclen al endotelio (proceso que en inglés se llama margination, que podríamos traducir como “apartamiento”, ver,ver) para vaciar su contenido. Por un lado los triglicéridos en sangre aumentan por la incorporación al torrente sanguíneo de nuevas lipoproteínas, y, por otro lado, se reducen porque la LPL los vacía y se generan ácidos grasos libres en plasma. Gran parte de esos ácidos grasos liberados son captados por el tejido adiposo, lo que explica el descenso en la concentración de ácidos grasos en sangre (gráfica abajo a la derecha). No obstante, parte (25-75%, ver,ver,ver) de los ácidos grasos libres procedentes de las lipoproteínas no entran en el tejido adiposo y quedan en el plasma, lo que en parte explica el aumento de la concentración plasmática de NEFA a partir de los 90 min. Quizá una explicación de por qué se produce ese derrame o spillover es que a partir de cierto momento los niveles de insulina ya han decrecido considerablemente y los adipocitos ya no van a esterificar los ácidos grasos que ya se hayan sacado o que se saquen a partir de ese momento de las lipoproteínas (ver,ver). Siguiendo con la subida de la concentración de NEFA, a ella contribuye de otra forma la reducción en la insulinemia, pues produce liberación de ácidos grasos por parte de los adipocitos (ver). En la gráfica de los NEFA (gráfica anterior, abajo a la derecha), 4h tras la comida la concentración de ácidos grasos en sangre (ligados a albúmina) ya se ha recuperado el nivel previo a la ingesta.

La entrada directa de grasa dietaria en el tejido adiposo guarda relación con la elevación postprandial de la insulina (ver):

La siguiente gráfica es muy ilustrativa sobre cómo la elevación de la insulina (puntos blancos) reduce la concentración de ácidos grasos libres en sangre (puntos negros), que son capturados de forma neta por el tejido adiposo (absorbe más y suelta menos):

Plasma NEFA concentrations therefore fall after any meal that contains carbohydrates, which stimulate insulin release (fuente)

Las concentraciones de NEFA [ácidos grasos no esterificados] se reducen tras cada comida que contiene carbohidratos, los cuales estimulan la liberación de insulina

Durante las 5 horas siguientes a una comida (i.e. mientras la insulina permanece elevada) hay entrada neta de ácidos grasos en el tejido adiposo (es la interpretación de que los puntos negros estén por encima del nivel 0 en la siguiente gráfica). Si hacemos tres comidas fuertes al día nos podemos pasar todo el tiempo que estamos despiertos en estado postprandial y almacenando grasa de forma neta (ver).

Me parece muy relevante cuándo suceden las cosas y por qué. El tejido adiposo no espera a ser informado del “balance energético” total del cuerpo al final de ese día para saber cuánta grasa corporal tiene que almacenar. De hecho, el tejido adiposo nunca recibe información sobre el “balance energético”: almacena grasa de forma neta en el periodo postprandial según le marcan las hormonas, fundamentalmente la insulina (ver) y la presencia de sustratos. Pero lo que quiero resaltar es el cuándo: ante una comida, el tejido adiposo actúa en primer lugar, que es justo después de comer, cuando se eleva la insulina en el período postprandial, mientras que el resto de órganos/tejidos procederán a partir de ese momento a gestionar lo que no ha entrado en el tejido adiposo. Tampoco esos otros órganos/tejidos esperarán a conocer el “balance energético” total del día para actuar: eliminarán los ácidos grasos sobrantes en cuanto estos entren en las fibras musculares por mecanismos activos o pasivos y empiece a haber demasiados ácidos grasos para las necesidades de ATP de las células musculares. O puede que no sea realmente así, pero es lo que yo veo que sucede.

This process of spillover describes FA released by intravascular lipase activities (lipoprotein lipase and/or hepatic lipase) that were not channeled efficiently to direct uptake at the site of lipolysis and are thus released into venous circulation (53). In the process of spillover, FFA become systemically available and can ultimately be used by tissues after recirculation through the arterial vasculature (fuente)

En el proceso de spillover, los ácidos grasos pasan a estar disponibles para todo el sistema y pueden en cualquier momento ser usados por los tejidos una vez son recirculados por la vasculatura arterial.

Otro dato relevante en la gráfica anterior es que en personas con obesidad (círculos blancos) apenas entra grasa en los adipocitos durante el día (o más bien en los periodos postprandiales) y apenas sale grasa por la noche (o más bien cuando pasan unas horas tras la última comida). El dato es por unidad de masa grasa, pero al tener más masa grasa el comportamiento global del cuerpo no es muy diferente del de una persona delgada.

Lo que ha sobrado puede ser eliminado

Nótese que los ácidos grasos se están elevando en las dos últimas horas de las gráficas anteriores. ¿Cuáles son los mecanismos que regulan que esos niveles no se disparen, por ejemplo por sucesivas comidas altas en grasa o por una lipólisis aumentada en el tejido adiposo?

Parece lógico pensar que como parte de la regulación de la concentración de ácidos grasos libres en sangre (NEFA o FFA), existe un mecanismo fisiológico que si detecta excesivos ácidos grasos en plasma se encarga de eliminarlos y su energía es disipada en forma de calor. En tal caso, parte de lo que no sea almacenado en el tejido adiposo inmediatamente tras la comida va a incrementar esos niveles de NEFA plasmáticos y, por tanto, influirá en cuántos ácidos grasos acaban siendo disipados en forma de calor.

Por ejemplo, fijémonos en los datos de este estudio:

Como vemos, el tejido muscular incrementa su absorción de ácidos grasos en el periodo postprandial, en parte para eliminarlos como calor y coincide que esa activación se produce cuando los niveles suben y no sucede cuando están bajando.  Y el otro dato relevante es que lo que entra en el tejido adiposo en el periodo postprandial viene principalmente de las lipoproteínas, pero también algo de los ácidos grasos que hay en plasma. Si se acumulan en plasma y ningún órgano (e.g. el tejido muscular) los retira de ahí es lógico pensar que el tejido adiposo acabe acumulando más grasa y ayude así a mantener los NEFA en concentraciones normales. Es una posibilidad.

Una vez baja la insulina, la musculatura esquelética aumenta la obtención de ácidos grasos a partir de las lipoproteínas en plasma:

The LPL response to feeding and fasting is also tissue specific. In rodents and humans, this regulation in white adipose tissue and muscle exists mostly at the posttranslational level. Adipose tissue LPL activity is high after feeding and low during fasting, whereas in most studies, the opposite is true in the heart and skeletal muscle […] Insulin is a major regulator of LPL activity in adipose tissue.

La respuesta de LPL a la alimentación y al ayuno es también específica del tejido. En roedores y seres humanos, esta regulación en tejido adiposo blanco y músculo existe sobre todo en el nivel posttraduccional. La actividad de la LPL del tejido adiposo es alta después de alimentarse y baja durante el ayuno, mientras que en la mayoría de los estudios, lo contrario es verdad en el corazón y el músculo esquelético […] La insulina es un regulador importante de la actividad de LPL en tejido adiposo.

Ideas

  • El tejido adiposo actúa en primer lugar, captando tantos ácidos grasos como las hormonas y la presencia de sustratos le marcan
  • Lo que no entra en el tejido adiposo puede ser eliminado en forma de calor como parte de la regulación de los niveles de ácidos grasos libres en sangre
  • No nos engordaría lo que el resto del cuerpo no gasta de lo que hemos comido, sino que el cuerpo gastaría lo que no nos ha engordado
  • El gasto energético de los distintos órganos/tejidos no es constante y no se puede entender si se ignora la actividad del tejido adiposo

Nótese que los procesos de los que estoy hablando (fuga de protones gracias a las proteínas desacopladoras) no son procesos anecdóticos en el ser humano, sino que participan en una parte muy importante de nuestro gasto energético, especialmente los presentes en el tejido muscular:

Uncoupling (proton leak) of the MRC constitutes a considerable part of the RMR (7). Approximately 20%-50% of total energy expenditure is due to proton leaks, with the skeletal muscle as the main contributor  (fuente)

El desacoplamiento (fuga de protones) de la cadena respiratoria mitocondrial es una parte importante de la tasa metabólica en reposo. Aproximadamente entre un 20 y 50% del gasto energético total es atribuible a las fugas de protones, siendo el tejido muscular el principal contribuidor

Increased FFA availability plays a role in ectopic fat accumulation (45), insulin resistance (2), hypertension (4), and dyslipidemia (3). It may also exert effects on energy expenditure via sympathetic nervous system (5,46,47), uncoupling protein-3 (48), or peroxisome proliferator–activated receptor-δ (49) activation (fuente)

Una aumentada disponibilidad de ácidos grasos libres (FFA) juega un papel en la acumulación de grasa ectópica, en la resistencia a la insulina, hipertensión y dislipidemia. También podría ejercer efectos en el gasto energético a través de la activación del sistema nervioso simpático, de la proteína desacopladora UCP3 o de la PPAR-δ

Y vamos a ver más resultados experimentales que son muy interesantes.

Leer más:

La fisiología de engordar (4 de 9)

¿Cómo procesa nuestro cuerpo la grasa dietaria?

La grasa dietaria es absorbida en el intestino por los enterocitos. Los enterocitos embarcan la grasa en quilomicrones, unas lipoproteínas de gran tamaño (ver), pero no lo hacen en cuanto la absorben sino que guardan en su interior parte de la grasa (quizá la recién ingerida, al tiempo que embarcan en quilomicrones la que ya tienen almacenada, más antigua). No se sabe cuáles son los mecanismos que regulan la generación de los quilomicrones, pero parece ser que están relacionados con la ingesta: la grasa dietaria de una determinada comida es embarcada en quilomicrones también en las siguientes comidas, como parte de una primera fase rápida de aumento en la concentración de los quilomicrones.

Ingestion of a second meal 5 h after the first was shown to produce a very rapid and substantial influx of chylomicron-TAG into the circulation. These chylomicrons contained fat from the first meal (fuente)

La grasa dietaria acaba llegando en quilomicrones a sangre, donde también encontramos grasa embarcada en VLDL (liproteínas procedentes del hígado) y ácidos grasos libres ligados a albúmina, procedentes del tejido adiposo blanco (lipólisis intracelular) o procedentes de las lipoproteínas, en lo que se denomina spillover: son ácidos grasos procedentes de la grasa dietaria que son sacados de las lipoproteínas por la acción de la LPL pero que no acaban entrando en los tejidos sino que se quedan en plasma). Una gran parte de la carga de los quilomicrones, alrededor de la mitad, acaba en el plasma sanguíneo.

This process of spillover describes FA released by intravascular lipase activities (lipoprotein lipase and/or hepatic lipase) that were not channeled efficiently to direct uptake at the site of lipolysis and are thus released into venous circulation (fuente)

En qué proporción los ácidos grasos acaban en el tejido adiposo en el plasma sanguíneo es función del medio hormonal, siendo mayor la fracción de ácidos grasos que van a parar al tejido adiposo cuanto mayores son los niveles de insulina:

There is always an ‘overspill’ of fatty acids into the plasma. Insulin increases the proportion of LPL-derived fatty acids taken up by the tissue but even in the postprandial state typically approx. 50% may be released as NEFA (fuente)

Siempre hay derrame de ácidos grasos a plasma. La insulina aumenta la proporción en que los ácidos grasos sacados por la LPL son captados por el tejido pero incluso en el periodo postprandial típicamente el 50% acaba en plasma como ácidos grasos no esterificados.

El tejido adiposo marrón y el tejido muscular captan grasa de la sangre para convertirla en movimiento o calor, mientras que el hígado recicla ácidos grasos libres y lipoproteínas y las embarca en nuevas remesas de VLDL.

Hechos relevantes:

  • La entrada y salida de grasa en el tejido adiposo está regulada fisiológicamente (e.g. insulina). No entra en proporción a las calorías consumidas, sino que la regulación es hormonal y también influirá la mayor o menor presencia de sustratos
  • Los niveles de ácidos grasos libres (FFA) en sangre parecen estar regulados. Por ejemplo, aunque están más elevados en los obesos, los niveles tienen el mismo orden de magnitud, a pesar de tener composición corporal y metabolismos muy diferentes. Los puntos negros son de personas delgadas, los blancos de personas con obesidad abdominal (fuente):

  • El músculo y el tejido adiposo marrón tienen mecanismos fisiológicos (e.g. proteínas desacopladoras) que pueden eliminar ácidos grasos plasmáticos cuando son excesivos, por ejemplo cuando se detecta que están entrando demasiados por difusión en el músculo. Se libera calor a partir de los ácidos grasos sin obtener ATP. Que exista ese mecanismo fisiológico no implica que se use ni que su acción sea relevante, pero en este artículo del blog presento datos que sugieren que sí es un mecanismo relevante.

Es decir, que la realidad pudiera ser perfectamente que el tejido adiposo almacene la cantidad de grasa dietaria que decida oportuno, en función de los cambios hormonales provocados por la comida y de la presencia de sustratos, y que lo que no se almacene en ese tejido sea gestionado por otros tejidos capacitados para ello. Es decir, que a priori la secuencia de acontecimientos no tiene por qué ser la que establece la teoría del balance energético (ver), sino que puede ser, por ejemplo, la que estoy comentando: el tejido adiposo almacena lo que tiene que almacenar y el resto de órganos se encargan de gestionar lo que ha sobrado.

often plasma NEFA concentrations remain relatively stable as removal by muscle increases to match adipose tissue lipolysis (fuente)

a menudo las concentraciones de NEFA permanecen relativamente estables puesto que el músculo incrementa su retirada de ácidos grasos para equilibrar la tasa de lipólisis del tejido adiposo

These pathways are regulated, most clearly in the case of adipose tissue. Adipose tissue fat storage is stimulated, and fat mobilization suppressed, by insulin, leading to a drive to store energy in the fed state […] Both the liver and skeletal muscle take up fatty acids largely according to their availability. The rate of removal of plasma NEFA is, under most conditions, fairly closely proportional to their plasma concentration (fuente)

Estas vías están reguladas, más claramente en el caso del tejido adiposo. El almacenamiento de grasa en el tejido adiposo se estimula, y la movilización de grasa es suprimida, por la insulina, conduciendo a una propensión para almacenar energía en el periodo postprandial […] El hígado y el músculo esquelético toman los ácidos grasos en gran parte según su disponibilidad. La tasa de retirada de los ácidos grasos plasmáticos está, en la mayoría de las condiciones, bastante de cerca de ser proporcional a su concentración en plasma

Tasa de retirada proporcional a la concentración… interesantísimo.

El spillover y la obesidad

Spillover of Fatty Acids During Dietary Fat Storage in Type 2 Diabetes

En este estudio se encontró menos grasa corporal en piernas y tren superior en las personas que tenían mayor spillover.

At baseline, there was a strong negative correlation between spillover and leg fat

High rates of spillover, such as appear to prevail in visceral fat, could represent a mechanism for limiting gain of body fat

Como vemos en el texto citado, los autores del artículo sugieren una relación causa-efecto por la cual que no entre demasiada grasa dietaria directamente en el tejido adiposo en el periodo postprandial puede no ser demasiado engordante. A mí me resulta verosímil que esa grasa “derramada” sea menos engordante y no necesariamente acabe en el tejido adiposo, pues desde el momento en que está en sangre otros órganos/tejidos la pueden disipar como calor.

Postprandial spillover of dietary lipid into plasma is increased with moderate amounts of ingested fat and is inversely related to adiposity in healthy older men

En personas mayores y sanas, aumentar la cantidad de grasa en la dieta por un factor 1.74 produjo un mayor spillover (2.3 veces mayor). Además en los participantes se encontró que cuanto mayor era el spillover de la persona, menor era la cantidad de grasa corporal.

Healthy, older participants (63–71 y old) were studied in a randomized, crossover design following ingestions of low (LF) and moderate (MF) amounts of [1,1,1-13C]-triolein-labeled fat, corresponding to 0.4 and 0.7 g of fat/kg body weight, respectively. Spillover of dietary fatty acids into plasma during the 8-h postprandial period (AUC; mmol [middot] L−1 [middot] h) after MF ingestion was 1.2 times greater than that after LF ingestion (2.8 ± 0.4 vs. 1.2 ± 0.1; P < 0.05). The spillover of dietary fatty acids following the MF, but not the LF, ingestion was correlated with the percent body fat (rs = −0.89) and percent body fat-free mass (rs = 0.94) of the men (P < 0.05). After adjusting to the amount of ingested fat, the spillover of dietary fatty acids in the MF trial was disproportionally higher than that in the LF trial

O en otras palabras, las personas a las que “de primeras” el tejido adiposo les captura mayor porcentaje de la grasa dietaria están más gordas. No perdamos de vista que en los tres estudios que presento el resultado es observacional: quizá la causalidad es la contraria y estar más gordo te hace tener menos fracción de spillover. Puede ser.

Downregulation of Adipose Tissue Fatty Acid Trafficking in Obesity

Mismo resultado: menor proporción en los NEFA de ácidos grasos procedentes de spillover en hombres con obesidad abdominal que en hombres delgados.

Abdominally-obese men had significantly lower proportion of spillover fatty acids in the NEFA fraction than lean men

Proteínas desacopladoras en el músculo

Las proteínas desacopladoras lo que hacen es convertir los sustratos (e.g. en este caso los ácidos grasos) en calor, sin aprovecharlos para generar “cápsulas” energéticas (ATP). Si las proteínas desacopladoras se activan en la musculatura el músculo se vuelve ineficiente, pues sólo parte de la energía se usa para generar movimiento. Si las proteínas desacopladoras están inactivas, el músculo tiene máxima eficiencia. Que no nos confundan las palabras: cuando de deshacerse de lo que no se necesita se trata, “ineficiente” es buenoSi fuera cierto que un mayor spillover limitara la ganancia de grasa corporal, la grasa que no entra en el tejido adiposo en el periodo postprandial tendría que ser eliminada de sangre de alguna manera (pues se sabe que los niveles plasmáticos de NEFA no suelen superar ciertos límites). ¿Hay alguna proteína desacopladora en el tejido muscular que aumente tu actividad en presencia de un exceso de ácidos grasos en plasma? Sí, la UCP3:

High fat feeding up-regulates UCP3 in skeletal muscle but not in BAT [96] (Table 3). (fuente)

Pero no me entretengo ahora con la UCP3 y su relación con los ácidos grasos libres. Hablaremos de eso en la sexta entrega del artículo.

Modelos matemáticos de la obesidad basados en la pseudociencia del balance energético

Puesto que una de las patas en las que se sostiene la teoría del balance energético son modelos matemáticos (ver,ver), hago un inciso en esta parte del artículo para contraponer esos modelos con los mecanismos fisiológicos de los que estamos hablando.

El tejido adiposo blanco interactúa activamente con el medio que le rodea, el plasma sanguíneo, captando o liberando más o menos ácidos grasos en función de los niveles hormonales detectados (efectos de LPL/insulina), pero además las concentraciones de ácidos grasos en plasma varían debido a la acción del tejido adiposo y esos niveles afectan a otros órganos, como el músculo y el tejido adiposo marrón, que pueden reaccionar ante un exceso de ácidos grasos eliminándolos y disipando más calor.

Los modelos matemáticos basados en la teoría del balance energético lo que hacen es eliminar el tejido adiposo blanco del sistema modelado, modelando o estimando únicamente el comportamiento energético (que no fisiológico) del resto de órganos. Eso equivale a introducir una premisa en el modelo que va a condicionar los resultados: suponer un comportamiento pasivo, no regulado fisiológicamente, del tejido adiposo, que según esa premisa ni influye ni se deja influir por el medio en el que se encuentra. Esos modelos suponen que la energía que sobra, la diferencia entre lo que ingerimos y lo que los otros órganos/tejidos han gastado, tiene que haber ido a parar al tejido adiposo, que es convertido en un simple receptor “energético” de las sobras del resto del cuerpo.

 

Pero esto es inventarse un comportamiento del cuerpo partiendo de una ley de la física que nada tiene que ver con nuestra fisiología y que consiste en una resta de valores (¿cabe mayor salvajada?). Es posible que el comportamiento de nuestro cuerpo no guarde ninguna relación con lo que supone esa teoría. Por lo pronto, es posible plantear otros comportamientos de nuestra fisiología que también son compatibles con las leyes generales de la física (ver). Un ejemplo de comportamiento sería que gran parte de una comida engordante entra directamente en los adipocitos y el resto (spillover o quilomicrones remanentes) puede ser disipado como calor por otros órganos que cuidan de que las concentraciones de ácidos grasos en sangre no se eleven demasiado (niveles elevados de FFA son tóxicos, ver). Es posible, por ejemplo, que con las mismas calorías una dieta basada en comida real sea menos engordante que otra que quizá sea más baja en grasa y calorías porque entraría grasa en menor medida en un primer momento en los adipocitos y quedarían más ácidos grasos libres en plasma, lo que produciría un marcado aumento de la actividad del resto de órganos (e.g. mediante las proteínas desacopladoras) para regular los niveles plasmáticos de ácidos grasos. 

Según la teoría del balance energético, en esta última situación no estaríamos engordando porque no habríamos “comido por encima de nuestro gasto energético“, cuando la realidad habría sido que no se engordaría porque la comida no era engordante y el gasto energético se habría comportado de forma adaptativa, eliminando el exceso de comida. Si el gasto energético de los órganos es adaptativo —¡y lo es!— no se puede despreciar el papel jugado por el tejido adiposo en nuestro cuerpo.

En una persona cuyos tejidos, por genética, tuvieran poca facilidad para activar sus proteínas desacopladoras, los ácidos grasos procedentes del spillover podrían permanecer en sangre más tiempo que en personas genéticamente más afortunadas y esa grasa sería susceptible de ser almacenada en las siguientes comidas del día, cuando subiera de nuevo la insulina.

En definitiva, una teoría o un modelo matemático de la obesidad basados en despreciar la actividad del tejido adiposo no van a poder reproducir la reacción de otros órganos ante los cambios en las concentraciones plasmáticas de hormonas y sustratos que vengan marcados por la actividad del tejido adiposo. Un modelo matemático de la obesidad que no considera el comportamiento fisiológico del tejido adiposo blanco no va a poder reproducir los cambios en la eficiencia muscular causados por la actividad de los adipocitos, del mismo modo que no va a poder reproducir la respuesta del tejido adiposo a los cambios en el medio hormonal. Un modelo matemático de la obesidad en el que no se modeliza el comportamiento fisiológico ¡¡¡¡¡del principal tejido implicado!!!!!, el tejido adiposo, porque se interpreta que así lo permiten hacer las leyes de la física, no es más que charlatanería. Y, en mi opinión, charlatanería con millones de víctimas. 

Since the increases and decreases in skeletal muscle UCP2 and UCP3 gene expressions during starvation and refeeding respectively, occur in parallel to the changes in the release of FFA from the adipose tissue into the circulation, the hypothesis was also tested that these changes in circulating FFA, in addition to providing fuel substrate, may also have a role as an inter-organ signal linking the dynamic changes in adipose tissue fat stores to skeletal muscle UCP2 and UCP3 gene regulation. (fuente)

esos cambios en los niveles de ácidos grasos circulantes, además de proporcionar combustible, pueden jugar un papel como señalización entre órganos conectando los cambios dinámicos en los almacenes de grasa corporal con la regulación genética de la UCP2 y UCP3

En la quinta parte de la entrada centraré la atención en cuándo suceden las acciones de nuestros órganos/tejidos relacionadas con acumular grasa corporal. Ser conscientes de cuándo suceden las acciones es relevante para saber por qué actúan los diferentes órganos/tejidos.

La fisiología de engordar (3 de 9)

La entrada de ácidos grasos en el tejido adiposo está regulada hormonalmente

Esta parte del artículo se centra en las proteínas transportadoras FATP1, unas proteínas que se pueden mover a la membrana de los adipocitos y que una vez allí transportan ácidos grasos al interior de estos. O en pocas palabras son un mecanismo que facilita la entrada de ácidos grasos libres en los adipocitos. En el esquema está representado en la membrana de los adipocitos.

Un par de citas, con mi traducción en color púrpura bajo las citas:

In response to overnutrition, excess energy stores partition into the adipocyte. Energy harvested in fatty acids either directly from the diet or via de novo lipogenesis in hepatocytes or adipocytes is esterified into triglyceride and stored within the lipid droplet, yielding expansive adipose tissue. Nonesterified fatty acids (NEFAs) are taken up from the extracellular pool through several fatty acid binding and transport proteins. CD36 and several members of the fatty acid transport protein (FATP) family are highly expressed in adipocytes and are essential for fatty acid sequestration. (fuente)

insulin induces plasma membrane trans location of FATPs from an intracellular perinuclear compartment to the plasma membrane. This translocation was observed within minutes of insulin treatment and was paralleled by an increase in long chain fatty acid (LCFA) uptake. (fuente)

En respuesta a la sobrealimentación, el exceso de energía se redirige hacia el adipocito. La energía recolectada en ácidos grasos que viene directamente de la dieta o vía de novo lipogénesis en los hepatocitos o adipocitos es esterificada en triglicéridos y se almacena dentro de la gotita lipídica, produciendo un tejido adiposo expansivo. Los ácidos grasos no esterificados (NEFAs) se toman de la piscina extracelular a través de varias proteínas de unión y de transporte de ácidos grasos. La CD36 y varios miembros de la familia de proteínas de transporte de ácidos grasos (FATP) están muy expresados en lo adipocitos y son esenciales para la captura de ácidos grasos. 

la insulina induce la translocalización de los FATPs  desde un compartimiento perinuclear intracelular a la membrana plasmática. Este desplazamiento fue observado a los pocos minutos del tratamiento con insulina y fue acompañado de un aumento en la captura de ácidos grasos de cadena larga (LCFA).

Lo de “sobrealimentación” y “exceso de energía” (¡es alucinante que esto esté sucediendo!) no puedo dejarlo pasar sin más, pero ahora no quiero desviar la atención. Remito a otras entradas del blog para quien quiera leer sobre “exceso” (ver,ver,ver,ver).

Vamos a ver un experimento en el que se bloquea la FATP1, proteína que en condiciones normales es activada por la insulina, y al hacerlo se previene la acumulación de grasa corporal.

FATP1 Is an Insulin-Sensitive Fatty Acid Transporter Involved in Diet-Induced Obesity

Hay cuatro grupos de ratones: las cuatro combinaciones de dieta baja (10%) y alta (60%) en grasa, y que se les hayan eliminado o no (grupos KO y normal), por completo, los transportadores FATP1 de los adipocitos (ver imagen anterior).

imagen_1152

Es muy interesante: misma ingesta energética en los dos grupos que siguen la dieta alta en grasa, identificados con diamantes negros (ratones normales) y cuadrados blancos (FATP1-null o KO). Pero de esos dos grupos el grupo que no tiene FATP1 (grupo KO) ha engordado lo mismo que los grupos con dieta baja en grasa, cuya ingesta energética había sido claramente menor. El grupo KO ha comido más y ha engordado lo mismo que los grupos bajos en grasa y ha comido lo mismo y ha engordado menos que el grupo normal de dieta alta en grasa.

En comparación con los que seguían la misma dieta, el grupo KO ha tenido la misma ingesta energética y misma dieta pero claramente diferente resultando en el peso corporal. ¿Qué pasado con la grasa dietaria a la que se ha dificultado la entrada en el tejido adiposo? En el tejido adiposo no está y en sangre tampoco se ha acumulado. ¿Qué ha sido de ella? Lo explico más adelante.

En los grupos KO se ha reducido el engorde, cambiando el mecanismo de absorción de ácidos grasos por parte de los adipocitos. En concreto se ha hecho anulando un mecanismo que es dependiente de la concentración de insulina. Una mayor/menor activación de las FATP1, que son dependientes de la insulina, ha resultado en un mayor/menor engorde. Es lógico intuir que una dieta que active este mecanismo —por generar frecuentes picos de insulina— puede ser más engordante que una que no lo haga, con las mismas calorías, porque eso, en esencia, es lo que este experimento nos muestra, que es posible sin que se viole la primera ley de la termodinámica. ¡Ningún experimento en la vida real puede violar esa ley!

selective up-regulation of adipocyte LCFA uptake in obesity alters LCFA partitioning, diverting LCFA away from tissues in which they would be consumed as fuel and toward adipose tissue, where they are stored as triglycerides (fuente)

la regulación al alza de la absorción de ácidos grasos de cadena larga en la obesidad cambia el reparto de esos ácidos grasos, arrebatándoselos a tejidos que los usarían como combustible y llevándolos al tejido adiposo, donde son almacenados como triglicéridos 

Este experimento nos permite entender de forma sencilla que el hecho de que la acumulación de grasa corporal esté regulada por hormonas, y no por las calorías consumidas, no viola ninguna ley universal.

Otra reflexión interesante es que si estos canales FATP1 están hiperactivados en una condición patológica (ver), es posible que un órgano o tejido acumule grasa sin que esa acumulación tenga que ver con cuánto hemos comido. Lo aceptamos como normal en el hígado, pero por culpa de la pseudociencia del balance energético negamos que sea posible en el tejido adiposo.

induction of expression and translocation of this FFA transporter in hepatocytes may play an important role in promoting liver fat accumulation in these patients.

¿Qué ha pasado con la grasa dietaria que no ha sido almacenada en los adipocitos?

Si engordamos porque “comemos más de lo que gastamos”, dos grupos de ratones que consumen la misma cantidad de calorías deberían engordar en la misma medida.

¡La energía no puede desaparecer!

La primera ley de la termodinámica también se cumple en los seres vivos

Pero no es eso lo que ha sucedido en este experimento. Los autores del artículo también se preguntan dónde ha ido a parar esa grasa dietaria que no ha acabado en el tejido adiposo y nos lo explican:

Since FATP1-null mice consume equal amounts of calories as do their wild-type littermates on a high-fat diet but resist obesity, the question of the fate of the excess energy arises. We found that fatty acids in FATP1-null animals are shunted into the liver, which is enlarged and TG enriched in these animals and, importantly, shows an increased rate of oleate β-oxidation.

Puesto que los ratones con FATP1 anulado consumen cantidades iguales de calorías que sus compañeros de tipo salvaje en una dieta rica en grasas pero resisten la obesidad, surge la cuestión del destino del exceso de energía. Encontramos que los ácidos grasos en animales FATP1-nulos se desvían hacia el hígado, que es agrandado y enriquecido en TG en estos animales e, importantemente, se demuestra una tasa creciente de β-oxidación de oleato.

Es decir, que lo que ha pasado en este experimento es que no ha habido acumulación de grasa corporal porque los animales han aumentado su tasa de oxidación de ácidos grasos para deshacerse del “exceso”. Y nótese que no se han eliminado esos ácidos grasos porque la tasa de oxidación era elevada, sino que la tasa de oxidación se ha elevado para eliminarlos. El matiz es muy muy muy relevante. Mucho.

Para acabar, un par de datos del experimento. El primero, que la proteína desacopladora UCP2 del hígado estuvo más activa en los ratones KO que en los normales, pero sólo en la dieta alta en grasa, es decir, sólo cuando hubo necesidad de eliminar esos ácidos grasos de sangre. Reitero el comentario: no se eliminó el “exceso” porque la tasa de oxidación era elevada sino que la tasa de oxidación de ácidos grasos se elevó para eliminarlos.

Y como ya he comentado,  los niveles de ácidos grasos no se elevaron especialmente en los ratones KO (de hecho, son más bajos que en los ratones normales). La grasa no se acumuló en sangre:

En definitiva este experimento muestra una situación en la que la grasa dietaria al no entrar en el tejido adiposo ha tenido que quedarse en sangre, pero puesto que los niveles de ácidos grasos plasmáticos no están elevados eso quiere decir que otros órganos o tejidos se han encargado de esos ácidos grasos. Se deduce que, al menos en estos animales, lo que no entra en el tejido adiposo puede ser gestionado por otros órganos/tejidos, y como estamos viendo, al menos una proteína desacopladora hepática ha participado en ese proceso de eliminar ácidos grasos sobrantes de sangre. Es muy interesante.

Para acabar, nótese que el “exceso” no ha sido “exceso” porque el almacenamiento de grasa corporal no es un proceso pasivo carente de regulación fisiológica. “Exceso” es una palabra importante en la teoría del balance energético pues esta pseudociencia está construida a su alrededor.

NOTA: como curiosidad, los autores del artículo comentan que los fármacos inhibidores de los FATP1 pudieran tener interés… es decir que consideran la posibilidad de alterar con fármacos un proceso fisiológico al tiempo que se desprecia conseguir el mismo efecto tratando de no elevar la insulina tontamente con no-comida porque según la pseudociencia del balance energético lo que cuentan son las calorías totales que consumes a lo largo del día.

This highlights the role of protein-mediated fatty acid uptake versus a simple unregulated mechanism based on diffusion as previously proposed (21). Consequently, inhibitors of FATP1 function might be useful as novel therapeutic approaches for the treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, and cardiovascular disease.

Esto pone de relieve el papel de la captura de ácidos grasos controlada por proteínas frente a un simple mecanismo no regulado basado en difusión como se ha propuesto anteriormente. Consecuentemente, los inhibidores de la función FATP1 pudieran ser útiles como nuevos métodos terapéuticos para el tratamiento de la resistencia de insulina, de la diabetes tipo 2, y de la enfermedad cardiovascular.

Leer más:

La fisiología de engordar (1 de 9)

Decir que engordamos porque “comemos más de lo que gastamos” es no decir nada, pues no es otra cosa que expresar una tautología, pero se usa tramposamente para convertir la obesidad en un problema de cantidad de comida, en un problema de balance energético. No lo hacemos con ningún otro crecimiento de un tejido vivo a pesar del hecho innegable de que las leyes de la física son las mismas en todos los crecimientos.

Charlatanería asistida por ordenador

Vas a el/la nutricionista para que te prepare una dieta de adelgazamiento. El/la nutricionista calcula tu composición corporal e introduce los datos en una aplicación informática que le dice cuál es tu gasto energético diario. Te pregunta a continuación qué cosas te gusta comer y en base a esa información y a tu gasto energético diario te prepara una dieta hipocalórica con una distribución de comidas que satisface las recomendaciones oficiales sobre reparto de macronutrientes y que garantizará máxima adherencia a la dieta al incluir los productos cuyo consumo no quieres abandonar. Yogur desnatado, tostadas, pan, pollo a la plancha y pieza de fruta… La adherencia es clave porque el/la nutricionista “sabe” que el fracaso de la dieta hipocalórica es debido a que los obesos abandonamos la dieta.

Todos conocemos la base conceptual de la dieta hipocalórica: la Teoría del balance energético. En esencia, esta teoría supone que para un determinado nivel de actividad física el músculo y el tejido adiposo marrón tienen un consumo fijo de energía, por lo que comer “en exceso” hace que lo que no usan estos tejidos tenga que almacenarse en el tejido adiposo. Suele expresarse como “si tu cuerpo gasta 1800 y comes 2000, pues claro que vas a engordar“.

Los tejidos gastan lo que tienen que gastar y el resto de la grasa se almacena en el tejido adiposo

Esta idea no es incompatible con las leyes de la física, pero no deriva legítimamente de esas leyes (ver). El fraude de la teoría del balance energético no está en las matemáticas, está en el comportamiento del cuerpo

  1. que inventa con juegos de palabras,
  2. que asume como obvio, y
  3. que se afirma que deriva de esas leyes.

La causalidad

Aunque lo explicaré con más detalle en el resto de partes de este artículo, adelanto ahora que la grasa que ingerimos es embarcada en el intestino en quilomicrones (ver), unas lipoproteínas de gran tamaño que circulan por la sangre, y de esa forma llega a las inmediaciones del tejido adiposo. Parte de la carga de los quilomicrones es absorbida por el tejido adiposo, pero una cantidad no despreciable (puede ser perfectamente la mitad de la carga) pasa a sangre en forma de ácidos grasos no esterificados (NEFA), también llamados ácidos grasos libres (FFA).

Individuals with high energy efficiency require fewer calories to meet basal metabolic needs and accomplish a given level of physical work. Thus, on a given caloric intake, more calories are, in essence, left over, and are stored as fat (fuente)

Individuos con una mayor eficiencia energética requieren menos calorías para cubrir sus necesidades metabólicas basales dado un nivel de actividad física. Así pues, dada una ingesta energética en esencia más calorías sobran y son almacenadas como grasa corporal

La teoría del balance energético se basa en la idea, explícita o no, de que cada día una cantidad fija de la comida es usada por el cuerpo para cumplir con sus necesidades y que el resto, lo que sobra, es almacenado en el tejido adiposo. Según esa teoría es “comer más de la cuenta” lo que nos engorda, pues ese exceso sólo se puede acumular en el tejido adiposo. En el esquema que muestro bajo estas líneas, si interpretamos que la grasa dietaria son vehículos circulando por carreteras, el flujo de coches por las carreteras negras sería fijo, por lo que si por la carretera roja empiezan a circular más coches, y teniendo en cuenta que la carretera negra sólo admite una cierta cantidad de coches por hora, el único destino posible de esos coches “extra” es ser almacenados en el tejido adiposo.

El planteamiento anterior es EL GRAN PROBLEMA de la obesidad: los incompetentes “expertos” en obesidad están dando por obvio que esa explicación deriva de las leyes de la física. Es un planteamiento profundamente estúpido que sustituye la fisiología por el “conocimiento” deducido erróneamente de una ley general de la física que consiste en restar dos valores. No cabe una burrada más grande: hemos alcanzado nuestro límite como seres humanos.

El paradigma energético crea una falsa causalidad jugando con las palabras: “si consumimos 48000 kcal por encima de nuestras necesidades energéticas vamos a engordar“, pero nuestra fisiología no funciona de esa manera (ver).

Imaginemos el siguiente escenario: los quilomicrones llegan a las proximidades de los adipocitos, pero la cantidad de grasa que es absorbida es función de la presencia de sustratos y del medio hormonal en ese momento, ambos modulados por la composición de la dieta, y también de la fisiología de esa persona concreta. La grasa dietaria que no ha entrado en el tejido adiposo pasa a sangre y el resto de órganos se encargan de esa grasa sobrante, por ejemplo disipando en forma de calor los ácidos grasos mientras los haya en exceso en sangre (podrían entrar en el tejido muscular por simple difusión gracias al gradiente de concentraciones extracelular-intracelular [ver,ver], lo que tendría como resultado que los niveles de ácidos grasos en sangre nunca subieran demasiado, que es lo que se observa en la realidad).

Adipose cells control flux of fatty acids to peripheral tissues by storing and hydrolyzing triglyceride under hormonal control. New data reveal that insulin may regulate this process in part by promoting membrane trafficking of intracellular fatty acid transporters FATP1 and FATP4 to the plasma membrane (fuente)

Las células adiposas controlan el flujo de ácidos grasos hacia los tejidos periféricos mediante almacenamiento e hidrolización de triglicéridos bajo control hormonal. Nuevos datos revelan que la insulina podría regular este proceso en parte mediante la promoción del paso a la membrana plasmática de los transportadores intracelulares de ácidos grasos.

De forma esquemática, en la parte izquierda la teoría del balance energético, en la parte derecha otra posible causalidad (ver):

El aumento de los depósitos de grasa corporal no necesariamente está determinado por la diferencia entre lo que se consume y se gasta: aunque no es la única alternativa, otra posibilidad puede ser que lo que se gasta esté determinado por la diferencia entre lo que se consume y lo que se engorda (lo que llevaría a plantearnos qué es realmente lo que hace que el tejido adiposo almacene más o menos grasa, que sería en esencia lo que nos engordaría). No se trata de que la segunda explicación sea correcta: lo relevante es que es tan posible como la teoría del balance energético, lo que deja en evidencia que esta última teoría no es otra cosa que un fraude basado en falacias. El verdadero comportamiento del cuerpo humano no lo vamos a deducir nunca de una ley general de la física.

Algunas preguntas:

  • ¿Estamos violando alguna ley de la física con este segundo supuesto? ¿Qué sería entonces lo que nos engordaría? ¿Se podría afirmar que es comer “en exceso”? ¿De qué serviría hablar de las leyes de la física en este caso, si las leyes de la física no tienen nada que ver con cómo se van a comportar los diferentes tejidos/órganos de nuestro cuerpo?
  • ¿En qué orden suceden los acontecimientos en nuestro cuerpo? ¿Qué órganos/tejidos actúan primero y qué órganos/tejidos se adaptan al resultado de esa primera acción?
  • ¿Qué hormona/s regulan la entrada de ácidos grasos en el tejido adiposo?
  •  ¿Tiene nuestra musculatura esquelética capacidad para eliminar en forma de calor los ácidos grasos plasmáticos sobrantes? ¿Aumenta el músculo la oxidación de ácidos grasos si detecta una acumulación de ácidos grasos en sangre?
  • ¿Es posible tener una musculatura que elimine más ácidos grasos plasmáticos que los de otra persona? ¿Sería una cuestión puramente genética o se podría influir en esa capacidad?
  • Si en una persona la mayor parte de la grasa dietaria pasa a sangre en lugar de entrar directamente en el tejido adiposo, ¿esa persona engorda menos que otra que ingiriendo los mismos alimentos almacena un alto porcentaje de la grasa de los quilomicrones? ¿Hay datos estadísticos sobre eso?

En esencia, este artículo va a girar alrededor de la idea de que el comportamiento de nuestro cuerpo puede parecerse a uno de los esquemas de esta entrada, el que reproduzco bajo estas líneas: es posible pensar que con una dieta saludable y en una persona sana la comida ingerida que el cuerpo no necesita es simplemente eliminada en forma de calor (ver).

En esta entrada voy a presentar datos de experimentos científicos que, como mínimo, nos pueden llevar a replantearnos nuestras creencias acerca de por qué estamos engordando y qué es razonable intentar para adelgazar.

  • 1ª parte: es la que acabamos de ver y mi intención ha sido señalar el fraude de la causalidad en la teoría del balance energético
  • 2ª parte: un par de estudios con animales relacionados con las proteínas desacopladoras UCP3
  • 3ª parte: un estudio con animales que demuestra que la entrada de ácidos grasos en el tejido adiposo está regulada hormonalmente
  • 4ª parte: descripción de los elementos básicos implicados en la gestión de la grasa dietaria
  • 5ª parte: examen de cuándo suceden las cosas, mostrando la evolución típica en el tiempo de insulina, ácidos grasos, triglicéridos y glucosa tras una comida. Qué sucede primero y qué sucede después es importante a la hora de establecer qué estímulos provocan qué reacciones en los distintos órganos/tejidos
  • 6ª parte: análisis del posible papel de las proteínas desacopladoras presentes en el tejido muscular en la gestión de la grasa dietaria
  • 7ª parte: algunos datos experimentales
  • 8ª parte: más resultados experimentales relativos al ejercicio físico
  • 9ª parte: resumen de ideas.

¡¡¡¿Nueve partes?!!! Es un artículo largo, el más largo publicado hasta la fecha en este blog, pero a mí me parece uno de los más interesantes que he escrito. Dadle una oportunidad.

Leer más:

Proteínas desacopladoras

La mitocondria es el órgano celular encargado de suministrar las “cápsulas de energía”, llamadas ATP, que usan nuestras células para su funcionamiento (realizar sus funciones vitales o para movernos). La materia prima originaria de esa energía son los glúcidos, lípidos y aminoácidos que llegan a las células.

No voy a explicar ni la estructura ni cómo funciona la mitocondria, pero sí voy a usar una analogía para explicar un detalle de su funcionamiento: pensemos en la mitocondria como si fuera un tobogán al que se accede subiendo una larga escalera.

tobogan-4

La energía contenida en la comida es usada para subir por la escalera y así llegar hasta la plataforma. Una vez en la plataforma, se puede optar por a) bajar por el tobogán, que sería equivalente a aprovechar el esfuerzo realizado para generar ATP, o se puede b) volver a bajar por la escalera, en cuyo caso lo único que hemos conseguido es cansarnos (“disipar calor”). Este segundo caso, disipar la energía contenida en la comida en forma de calor, sería posible gracias a las llamadas “proteínas desacopladoras” que hay en las mitocondrias, ya que son estas proteínas las que ofrecen un camino de salida alternativo desde la plataforma (uno en el que no se produce ATP).

En la imagen que hay bajo estas líneas (estudio), la persona que sube la escalera sería el H+ (protón). Una opción es que el H+ se use para generar ATP (es decir, se tira por el tobogán identificado como “coupled respiration”). Pero si se han activado las proteínas desacopladoras (UCP, de sus siglas en inglés) presentes en esa célula, también puede usarlas para atravesar la membrana interna de la mitocondria (es decir, tras haber subido la escalera, volver a bajarla sin haber hecho nada más que cansarnos), y en tal caso se generará calor (la energía de la comida no puede desaparecer sin más).

ucp

Las mitocondrias del tejido adiposo marrón son muy numerosas y están especializadas en disipar calor; es decir, subir la escalera y volver a bajarla, sin tirarse por el tobogán. En ese tejido la principal proteína desacopladora es la UCP1, que es sensible a la temperatura (genera calor para mantener la temperatura corporal estable) y que sólo está presente en ese tejido. En numerosos tejidos del cuerpo, incluído el tejido adiposo blanco, existen otras proteínas desacopladoras: UCP2 a UCP5 (artículo). Aunque hay controversia sobre las funciones fisiológicas de esas proteínas, al parecer su activación es sensible a la presencia de nutrientes (glucosa, ácidos grasos, glutamina, etc.), incluso en el caso de la UCP1 (artículo,artículo,artículo,artículo,artículo), por ejemplo, con una mayor activación en presencia de cierto tipo de ácidos grasos (artículo,artículo,artículo).

Fatty acids or dietary fats increase UCP2 mRNA and protein levels in several tissues

fatty acids are classically considered as positive modulators of UCP1 activity

our data support the general consensus in the field that LCFAs are the most likely physiological activators of UCP1

¿Cuál es el interés de esto que estoy contando? Pues que nuestro cuerpo tiene mecanismos que permiten “echar a la basura” calorías o, por el contrario, aumentar el aprovechamiento de lo que se come; lo que estime necesario en cada momento. Por ejemplo, este mecanismo que he comentado posibilita que si se detecta que sobra ATP, disipar las calorías en forma de calor. Y si se percibe que falta ATP, se puede aprovechar mejor la comida. De hecho, las concentraciones de ATP en el medio intracelular son mantenidas muy estables (libro,artículo).

whatever the calories in, the useful calories out (for fat storage or whatever) depends on the presence of added or naturally occurring uncouplers as well […] The implication is that when somebody reports metabolic advantage (or disadvantage), there is no reason to disbelieve it (ver)

sean cuales sean las “calorías que entran”, las calorías útiles (para ser almacenadas como grasa o para otra cosa) dependen de la presencia de desacopladores añadidos o naturalmente presentes […] Eso significa que si alguien informa de una ventaja metabólica (o desventaja) no hay razón para no creerlo.

En resumen,

These proteins uncouple the process of mitochondrial respiration from oxidative phosphorylation, diminishing the resulting production of ATP and instead yielding dissipative heat. The action of these proteins creates a futile cycle that decreases the metabolic efficiency of the organism. Thus, UCPs are potentially important in disorders of energy balance such as obesity and diabetes

Estas proteínas desacoplan el proceso de la respiración mitocondrial de la fosforilación oxidativa, disminuyendo la producción resultante de ATP y en su lugar produciendo calor disipativo. La acción de estas proteínas crea un ciclo fútil que disminuye la eficiencia metabólica del organismo. Así pues, las UCPs son potencialmente importantes en los trastornos de equilibrio energético tales como obesidad y diabetes

El estudio que comento en “Una caloría no es una caloría” es muy interesante.

NOTA: por no alargar más la entrada, ya haré más adelante un comentario sobre la posible implicación de estas proteínas como agente causal en la ganancia o pérdida de grasa corporal. Por ahora sólo matizo que la obesidad no es un trastorno de equilibrio energético, sino una excesiva acumulación de grasa corporal.

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