¿Juegan las proteínas desacopladoras musculares un papel relevante en la gestión de la grasa dietaria?

Resumiendo lo que hemos visto en las partes previas del artículo, la grasa dietaria llega hasta las puertas del tejido adiposo embarcada en unos «contenedores» que reciben el nombre de quilomicrones (ver). Aunque es la principal fuente, el contenido de los quilomicrones no es la única grasa que puede acabar entrando en el tejido adiposo, proceso mediado por la LPL y la insulina, sino que también habrá ácidos grasos libres (ligados a albúmina) y triglicéridos embarcados en VLDL. El VLDL es producto de la actividad del hígado, que recoge ácidos grasos de sangre (o los crea él mismo a partir de otros sustratos) y los encapsula en estas lipoproteínas que exporta a sangre. La parte de la grasa dietaria que no acabe almacenada en ese momento en el tejido adiposo quedará en sangre, ya sea como ácidos grasos libres (procedentes en tal caso de lipoproteínas) o como las propias lipoproteínas si la LPL no actuó sobre ellas.

El músculo tiene una eficiencia que es adaptativa y que puede estar relacionada con la regulación directa o indirecta de las concentraciones de ácidos grasos libres en plasma o de las intracelulares de ATP o ROS

Una vez en el tejido muscular, parte de los ácidos grasos serán oxidados para producir ATP y, con él, movimiento por los desplazamientos de la actina sobre la miosina. Otra parte de los ácidos grasos que entren en el tejido muscular será disipada en forma de calor (proteínas desacopladoras).

Si hay exceso de ácidos grasos en sangre van a entrar en el tejido muscular en exceso respecto de las necesidades de ATP (ver). Y se sabe que los ácidos grasos libres no se acumulan en sangre, pues aunque en algunas condiciones (e.g. en la obesidad) suelen estar ligeramente elevados, no lo están demasiado.

Despite higher fasting and postprandial plasma TAG concentrations, plasma NEFA concentrations were very similar throughout the whole of the 24 h period. How plasma NEFA homoeostasis in the postprandial period is maintained in the face of an expanded adipose tissue mass and disturbed TAG metabolism is an interesting question

Cómo se mantiene la homeostasis de los NEFA plasmáticos en presencia de un tejido adiposo expandido y de un metabolismo de los triglicéridos desajustado es una cuestión interesante.

Ese papel de eliminar la grasa (ácidos grasos libres) sobrante, la que de otra forma se acumularía en plasma, lo pueden desempeñar las proteínas desacopladoras (ver), como las presentes en el tejido adiposo marrón (ver,ver,ver), pero que también las que están presentes en el tejido muscular, en concreto la UCP3:

Abolishing the commonly observed increase in plasma FFA levels and/or fatty acid oxidation during and after exercise also prevented the upregulation of UCP3L after exercise. These results suggest that UCP3 is involved in fatty acid metabolism and is upregulated in situations when fatty acid flux into the mitochondria exceeds the capacity to metabolize these fatty acids. (fuente)

our data demonstrate that Intralipid infusion increased UCP2 and UCP3 mRNA in both adipose tissue and muscle […] This molecular event may be ultimately aimed at dissipating energy excess, but UCP2 and UCP3 may also be involved in fatty acid metabolism in the case of a large supply of nutrients (fuente)

La hipótesis es que la activación de estas proteínas podría ayudar a regular los niveles de grasa en sangre para que no excedan los niveles normales (por ejemplo cuando la ingesta de comida aporta demasiada grasa para la que habitualmente se emplea en el cuerpo).

Desde el punto de vista energético, cambios en la actividad de las proteínas desacopladoras podrían tener como síntomas un cambio en el gasto energético o una diferente eficiencia del músculo (e.g. si se activan estas proteínas el músculo gasta más energía para hacer el mismo esfuerzo, pues parte de la energía se disipa como calor, ver). En la gráfica vemos la eficiencia mecánica del músculo en función del contenido en proteína UCP3:

Por esta razón, una persona cuyo músculo tenga gran contenido de UCP3 (o una gran activación de la misma) podría tener más gasto energético que otra, a igualdad de actividad física, algo que podría notarse especialmente cuando la la actividad física es nula o de baja intensidad:

we reported that UCP3 mRNA expression was positively correlated with sleeping metabolic rate in the same population (fuente)

NOTA: algunos autores advierten que los resultados de los estudios pueden ser confusos, pues una mayor expresión genética no siempre significa mayor cantidad ni actividad de la proteína desacopladora

Ante un aumento de la concentración de ácidos grasos cabe esperar un aumento en la tasa de entrada de ácidos grasos en el tejido muscular, por mecanismos pasivos o activos, y un aumento de la actividad de las proteínas desacopladoras que contribuiría a evitar niveles tóxicos de ácidos grasos en sangre:

The gene expression of FAT/CD36 was significantly increased in Intralipid-infused rats compared to saline-treated animals in skeletal muscle tissue […] The increase in UCP gene expression may lead to an increased export of fatty acid anions, allowing continued rapid fatty acid oxidation in the face of an oversupply, thus preventing the toxic effect of high NEFA levels (fuente)

No se generaría calor con un objetivo puramente termogénico (i.e. para mantener la temperatura corporal en respuesta al frío), función principal de la UCP1 en el tejido adiposo marrón, sino con el objetivo de regular los niveles de ácidos grasos en sangre (o con otro objetivo que tuviera ese mismo efecto, como reducir la generación de ROS, especies de oxígeno reactivo, en presencia de excesivos ácidos grasos) (ver).

This uncoupling effect then leads to homologue- and tissue-specific functions, such as thermogenesis and energy expenditure (UCP1), regulation of free-fatty acids (FFAs) metabolism (UCP2 and UCP3), reduction in ROS formation (UCP1-3 and UCP5), and regulation of ATP-dependent processes (UCP2) (6,8,20) (fuente)

UCP2 and UCP3 are not normally thermogenic or involved in the adaptive response to cold, but UCP3 might still be significantly thermogenic under specific conditions and it remains an attractive drug target for the treatment of obesity (fuente)

¿Pueden guardar relación las proteínas desacopladoras con la obesidad?

A major consequence of the uncoupling of respiration is the activation of substrate oxidation and dissipation of oxidation energy as heat. In terms of physiology, uncoupling of respiration and dissipation of energy as heat are obviously important for energy balance and body weight control, and represent research lines for metabolic diseases such as obesity. (fuente)

considering the much greater mass of muscle and its large contribution to metabolic rate, the maximum thermogenic capacity of UCP3 may still be significant (fuente)

Reduction in the function or expression of UCP3 likely decreases energy expenditure or increases fat storage of energy [14]. UCP3 is negatively correlated with body mass index (BMI) [15], suggesting a potential link between UCP3 and obesity, potentially by the proposed roles of UCP3 in facilitating fatty acid oxidation [16] and preventing triglyceride accumulation (fuente)

Una débil activación de las proteínas desacopladoras podría explicar que la misma dieta fuera más engordante que para otras personas. La grasa que no ha entrado en el tejido adiposo en el periodo postprandial quedará en sangre, y si la cantidad que se retira es poco más que lo necesario para realizar actividad física, mantener la temperatura corporal o para que las células realicen sus funciones, esa grasa seguirá en parte en sangre la próxima vez que haya un pulso de insulina/LPL y es razonable pensar que algo acabe entrando en el tejido adiposo. Éste podría ser el caso particular de las personas que intentan perder peso con dieta hipocalórica (ver).

Por otro lado, nótese que si la actividad de las proteínas desacopladoras lo que hace es colaborar para mantener niveles de grasa en sangre estables, aparentemente los síntomas serán que su actividad no tiene que ver con los niveles de ácidos grasos en sangre: se observaría que los niveles son estables independientemente de la actividad de estas proteínas, pero sería precisamente ¡por la actividad reguladora de estas proteínas!:

the upregulation of UCP in skeletal muscle in this study was not explained by an increase in FFA levels (fuente)

studies in humans under high fat diets showed increases of fat oxidation and UCP3 expression in muscle that were not accompanied by increases of circulating NEFA levels (fuente)

Y sin embargo si cambiamos la forma en la que se realiza el estudio, por ejemplo forzando un cambio en los niveles de ácidos grasos libres y midiendo la actividad de las proteínas desacopladoras sí detectaremos que su actividad viene condicionada por dichos niveles:

these studies provide some evidence for a role of FFA in the regulation of UCPs (fuente)

Free fatty acids upregulate expression of skeletal muscle UCP2 and UCP3 (fuente)

These findings indicate that UCP3 is downregulated in conditions of enhanced capacity to oxidise fat and upregulated in conditions in which fatty acid delivery exceeds the capacity to oxidise fat, eventually leading to an increase in plasma FFA levels (fasting, acute exercise). (fuente)

Many studies have revealed that any physiological situation in which plasma FFA level is increased is associated with increased mRNA level for UCP3 in muscle […] More convincing than the many associations between plasma FFA concentration and muscle UCP3 mRNA is the finding that a simple increase in the FFA level in blood produced by administration of a lipid emulsion increases mRNA level for UCP3 in muscle (fuente)

Elevated circulating FFA levels are associated with increased muscle UCP3 expression in a variety of physiological states (fasting, high-fat feeding, lipid infusion, diabetes, obesity) independent of any changes in energy expenditure (fuente)

high-fat feeding upregulates the expression of all uncoupling proteins in skeletal muscle except for the short isoform of UCP3 (fuente)

significant downregulation of skeletal muscle UCP3 mRNA levels was observed upon low plasma FFA concentrations in humans, despite an increase in energy expenditure. Therefore, changes in UCP3 mRNA expression seem to be related to fatty acid metabolism (fuente)

these results again suggest that changes in plasma FFA levels might be responsible for the up-regulation of UCP3 after acute exercise (fuente)

our data indicate that in the euthyroid state, FFA influence UCP3 activity, which is presumably mainly responsible for FFA-mediated uncoupling (fuente)

Experimentos in vitro confirman esta relación causa-efecto (ver):

Studies conducted in vitro using cultured cell models or primary isolated cells provide the most convincing support for a direct effect of FA or their metabolic derivatives on UCP2 and UCP3 expression

Por no perder el hilo argumental insisto en la idea de las primeras partes del artículo: el simplisimo de la teoría del balance energético establece que si consumes una cierta cantidad «extra» de calorías (donde «extra» es un concepto indefinible o tautológico que delata a esa teoría como la pseudociencia que es) esas calorías van a ser almacenadas en el tejido adiposo en la medida en que esa ingesta «supere el gasto energético». Pero la forma real en la que están desarrollándose los acontecimientos en nuestro cuerpo puede no tener nada que ver con ese comportamiento fisiológico inventado desde las palabras. Por ejemplo, parte de esa comida «extra» puede acabar efectivamente siendo almacenada en parte como grasa corporal (si «extra» significa más insulina y más grasa a las puertas de los adipocitos), pero el resto de la comida «extra» puede simplemente estar siendo eliminado en forma de calor por las proteínas desacopladoras. Por ejemplo, si un grupo de personas fuerza un aumento de la ingesta energética en 700 kcal/d durante un mes, si todas esas calorías «extra» acabasen en el tejido adiposo, eso serían más de 2.5 kg de aumento de peso. Sin embargo, el resultado puede ser un aumento mucho menor del peso corporal (que no se explicaría por un cambio en el gasto energético asociado a un cambio en la composición corporal, pues ésta apenas cambiaría):

body weight increased by, on average, 1 kg, whereas energy intake was increased by, on average, ~720 kcal/day (+35%). With a 35% increase in energy intake a more pronounced increase in body weight (>2.5 kg) would have been expected. Thus the induction of UCPs on a high-fat diet might be helpful in expending extra calories. (fuente)

… la activación de las proteínas desacopladoras por parte de una dieta alta en grasa podría ayudar a gastar las calorías extra

Y si se acaban gastando y no nos engordan, ¿por qué las hemos llamado «extra»?

¿Qué cabría esperar de una persona que hace ejercicio físico? Cuando haces ejercicio físico el tejido muscular convierte ácidos grasos a ATP. Si escasean en sangre lo lógico es que se reduzca la actividad de las proteínas desacopladoras para aumentar la eficiencia con la que se aprovechan. Por el contrario, si el efecto del ejercicio es una aumentada liberación de ácidos grasos procedentes del tejido adiposo, el efecto podría ser el contrario (ver). No hay más remedio que acudir a la literatura científica para conocer el efecto.

A reduced UCP3 content after training may be an adaptation that assists, at least in part, with an improvement in performance. For the endurance athlete, a reduced mitochondrial uncoupling would increase the efficiency of oxidative phosphorylation, which would enable performance at a higher intensity, while for the sprint athlete it would increase the rate of phosphocreatine resynthesis after an intensive exercise bout (Bogdanis et al. 1996) for the same oxygen consumption. (fuente)

Muscle UCP3 was 52% higher in untrained subjects, when expressed per muscle mass (P < 0.05 versus trained). (fuente)

the down-regulation of UCP3 with training increases mechanical energy efficiency (fuente)

Pero cuidado al interpretar los resultados anteriores, pues una mayor masa muscular compensaría una reducción en la activación de la UCP3 «por unidad de masa muscular».

we recently showed that trained subjects have lower levels of skeletal muscle UCP2 and UCP3 mRNA when compared to untrained subjects, but only after correction for the difference in mitochondrial density between those two groups (fuente)

Y no sería lo mismo realizar ejercicio en ayunas que tras una comida (fuente).

¿Qué cabe esperar del ayuno? Podemos pensar que ayuno equivale a una escasez de alimento y por tanto reducidos niveles de ácidos grasos en sangre, lo que debería producir la inactivación de las proteínas desacopladoras, pues hay que maximizar la producción de ATP a partir de los ácidos grasos disponibles. Sin embargo, el ayuno no se caracteriza por escasez de ácidos grasos en sangre, sino por lo contrario, por lo que desde el punto de vista del tejido muscular lo que se percibe es elevación de las concentraciones de ácidos grasos en sangre, lo que explicaría que las proteínas desacopladoras se activen más durante el ayuno:

The mechanism by which high-fat feeding (and fasting) upregulates UCP2 and UCP3 mRNA is not yet known. Suggestions have been made that FFA, which are increased during fasting and high-fat feeding, are responsible for the increase in UCP mRNA. To test this hypothesis, Weigle et al elevated plasma FFA levels in rats, resulting in UCP3 mRNA levels which were similar to those induced by fasting. Furthermore, Boss et al showed that plasma FFA concentrations were positively correlated with the expression of UCP3 mRNA (fuente)

¿Por qué una dieta alta en grasa aumenta la expresión genética de la UCP3? ¿Por qué no sucede en una baja en grasa?

Insisto en señalar el fraude de la causalidad

Y una nota final para esta sexta entrega, para mí muy relevante: el supuesto que planteo es que si una persona consume una dieta no engordante, parte de la comida no almacenada será disipada en forma de calor por las proteínas desacopladoras. El gasto energético aumentará porque no se está engordando (y no al contrario, que sería que «no se engorda porque el gasto energético es elevado«): causa y efecto. Más importante que el hecho de que lo que estoy contando sobre el papel de las proteínas desacopladoras UCP3 del tejido muscular sea correcto o no*, es el hecho de que a priori es posible, lo que delata lo injustificado que es el comportamiento fisiológico asumido como «obvio» en la teoría del balance energético (ver).

En la siguiente entrega del artículo vamos a ver datos muy interesantes sobre el tejido muscular. Un adelanto de lo que vamos a ver: ponemos a dieta a personas obesas y luego las agrupamos en función de si han conseguido perder más (grupo ODS) o menos (grupo ODR) peso corporal. Analizamos sus fibras musculares y vemos que los del grupo ODS tienen claramente más fibras de un determinado tipo:

there was a higher proportion of oxidative (type I) fibers in ODS compared with ODR women and lean controls

*NOTA: aunque se supone que la UCP3 juega un papel importante en nuestro gasto energético, hay muchas incertidumbres en la literatura científica sobre cuál es su papel fisiológico (ver,ver), así que lo que estoy planteando puede ser incorrecto o no ser toda la historia. No obstante…

We hypothesize that the physiological function of UCP3 is to protect mitochondria from accumulation of nonesterified fatty acids inside the mitochondrial matrix, especially in situations where fatty acid delivery exceeds oxidation […] Because of this function, UCP3 uncouples mitochondrial respiration, explaining its relation with human energy metabolism (fuente)

UCP3 is also thought to play key regulatory roles in mitochondrial fatty acid oxidation and in preventing mitochondrial ROS-induced oxidative damage (fuente)

La fisiología de engordar (9 de 9)

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Leer más:

• «Estudio funcional de la proteína desacopladora mitocondrial UCP3 en relación con la apoptosis y las especies reactivas de oxígeno«
• Proteínas desacopladoras
• Acerca del papel causal de las proteinas desacopladoras en la obesidad