La entrada de ácidos grasos en el tejido adiposo está regulada hormonalmente

Esta parte del artículo se centra en las proteínas transportadoras FATP1, unas proteínas que se pueden mover a la membrana de los adipocitos y que una vez allí transportan ácidos grasos al interior de estos. O en pocas palabras son un mecanismo que facilita la entrada de ácidos grasos libres en los adipocitos. En el esquema está representado en la membrana de los adipocitos.

Un par de citas, con mi traducción en color púrpura bajo las citas:

In response to overnutrition, excess energy stores partition into the adipocyte. Energy harvested in fatty acids either directly from the diet or via de novo lipogenesis in hepatocytes or adipocytes is esterified into triglyceride and stored within the lipid droplet, yielding expansive adipose tissue. Nonesterified fatty acids (NEFAs) are taken up from the extracellular pool through several fatty acid binding and transport proteins. CD36 and several members of the fatty acid transport protein (FATP) family are highly expressed in adipocytes and are essential for fatty acid sequestration. (fuente)

insulin induces plasma membrane trans location of FATPs from an intracellular perinuclear compartment to the plasma membrane. This translocation was observed within minutes of insulin treatment and was paralleled by an increase in long chain fatty acid (LCFA) uptake. (fuente)

En respuesta a la sobrealimentación, el exceso de energía se redirige hacia el adipocito. La energía recolectada en ácidos grasos que viene directamente de la dieta o vía de novo lipogénesis en los hepatocitos o adipocitos es esterificada en triglicéridos y se almacena dentro de la gotita lipídica, produciendo un tejido adiposo expansivo. Los ácidos grasos no esterificados (NEFAs) se toman de la piscina extracelular a través de varias proteínas de unión y de transporte de ácidos grasos. La CD36 y varios miembros de la familia de proteínas de transporte de ácidos grasos (FATP) están muy expresados en lo adipocitos y son esenciales para la captura de ácidos grasos. 

la insulina induce la translocalización de los FATPs  desde un compartimiento perinuclear intracelular a la membrana plasmática. Este desplazamiento fue observado a los pocos minutos del tratamiento con insulina y fue acompañado de un aumento en la captura de ácidos grasos de cadena larga (LCFA).

Lo de «sobrealimentación» y «exceso de energía» (¡es alucinante que esto esté sucediendo!) no puedo dejarlo pasar sin más, pero ahora no quiero desviar la atención. Remito a otras entradas del blog para quien quiera leer sobre «exceso» (ver,ver,ver,ver).

Vamos a ver un experimento en el que se bloquea la FATP1, proteína que en condiciones normales es activada por la insulina, y al hacerlo se previene la acumulación de grasa corporal.

«FATP1 Is an Insulin-Sensitive Fatty Acid Transporter Involved in Diet-Induced Obesity«

Hay cuatro grupos de ratones: las cuatro combinaciones de dieta baja (10%) y alta (60%) en grasa, y que se les hayan eliminado o no (grupos KO y normal), por completo, los transportadores FATP1 de los adipocitos (ver imagen anterior).

Es muy interesante: misma ingesta energética en los dos grupos que siguen la dieta alta en grasa, identificados con diamantes negros (ratones normales) y cuadrados blancos (FATP1-null o KO). Pero de esos dos grupos el grupo que no tiene FATP1 (grupo KO) ha engordado lo mismo que los grupos con dieta baja en grasa, cuya ingesta energética había sido claramente menor. El grupo KO ha comido más y ha engordado lo mismo que los grupos bajos en grasa y ha comido lo mismo y ha engordado menos que el grupo normal de dieta alta en grasa.

En comparación con los que seguían la misma dieta, el grupo KO ha tenido la misma ingesta energética y misma dieta pero claramente diferente resultando en el peso corporal. ¿Qué ha pasado con la grasa dietaria a la que se ha dificultado la entrada en el tejido adiposo? En el tejido adiposo no está y en sangre tampoco se ha acumulado. ¿Qué ha sido de ella? Lo explico más adelante.

En los grupos KO se ha reducido el engorde, cambiando el mecanismo de absorción de ácidos grasos por parte de los adipocitos. En concreto se ha hecho anulando un mecanismo que es dependiente de la concentración de insulina. Una mayor/menor activación de las FATP1, que son dependientes de la insulina, ha resultado en un mayor/menor engorde. Es lógico intuir que una dieta que active este mecanismo —por generar frecuentes picos de insulina— puede ser más engordante que una que no lo haga, con las mismas calorías, porque eso, en esencia, es lo que este experimento nos muestra, que es posible sin que se viole la primera ley de la termodinámica. ¡Ningún experimento en la vida real puede violar esa ley!

selective up-regulation of adipocyte LCFA uptake in obesity alters LCFA partitioning, diverting LCFA away from tissues in which they would be consumed as fuel and toward adipose tissue, where they are stored as triglycerides (fuente)

la regulación al alza de la absorción de ácidos grasos de cadena larga en la obesidad cambia el reparto de esos ácidos grasos, arrebatándoselos a tejidos que los usarían como combustible y llevándolos al tejido adiposo, donde son almacenados como triglicéridos 

Este experimento nos permite entender de forma sencilla que el hecho de que la acumulación de grasa corporal esté regulada por hormonas, y no por las calorías consumidas, no viola ninguna ley universal.

Otra reflexión interesante es que si estos canales FATP1 están hiperactivados en una condición patológica (ver), es posible que un órgano o tejido acumule grasa sin que esa acumulación tenga que ver con cuánto hemos comido. Lo aceptamos como normal en el hígado, pero por culpa de la pseudociencia del balance energético negamos que sea posible en el tejido adiposo.

induction of expression and translocation of this FFA transporter in hepatocytes may play an important role in promoting liver fat accumulation in these patients.

¿Qué ha pasado con la grasa dietaria que no ha sido almacenada en los adipocitos?

Si engordamos porque «comemos más de lo que gastamos», dos grupos de ratones que consumen la misma cantidad de calorías deberían engordar en la misma medida.

¡La energía no puede desaparecer!

La primera ley de la termodinámica también se cumple en los seres vivos

Pero no es eso lo que ha sucedido en este experimento. Los autores del artículo también se preguntan dónde ha ido a parar esa grasa dietaria que no ha acabado en el tejido adiposo y nos lo explican:

Since FATP1-null mice consume equal amounts of calories as do their wild-type littermates on a high-fat diet but resist obesity, the question of the fate of the excess energy arises. We found that fatty acids in FATP1-null animals are shunted into the liver, which is enlarged and TG enriched in these animals and, importantly, shows an increased rate of oleate β-oxidation.

Puesto que los ratones con FATP1 anulado consumen cantidades iguales de calorías que sus compañeros de tipo salvaje en una dieta rica en grasas pero resisten la obesidad, surge la cuestión del destino del exceso de energía. Encontramos que los ácidos grasos en animales FATP1-nulos se desvían hacia el hígado, que es agrandado y enriquecido en TG en estos animales e, importantemente, se demuestra una tasa creciente de β-oxidación de oleato.

Es decir, que lo que ha pasado en este experimento es que no ha habido acumulación de grasa corporal porque los animales han aumentado su tasa de oxidación de ácidos grasos para deshacerse del «exceso». Y nótese que no se han eliminado esos ácidos grasos porque la tasa de oxidación era elevada, sino que la tasa de oxidación se ha elevado para eliminarlos. El matiz es muy muy muy relevante. Mucho.

Para acabar, un par de datos del experimento. El primero, que la proteína desacopladora UCP2 del hígado estuvo más activa en los ratones KO que en los normales, pero sólo en la dieta alta en grasa, es decir, sólo cuando hubo necesidad de eliminar esos ácidos grasos de sangre. Reitero el comentario: no se eliminó el «exceso» porque la tasa de oxidación era elevada sino que la tasa de oxidación de ácidos grasos se elevó para eliminarlos.

Y como ya he comentado,  los niveles de ácidos grasos no se elevaron especialmente en los ratones KO (de hecho, son más bajos que en los ratones normales). La grasa no se acumuló en sangre:

En definitiva este experimento muestra una situación en la que la grasa dietaria al no entrar en el tejido adiposo ha tenido que quedarse en sangre, pero puesto que los niveles de ácidos grasos plasmáticos no están elevados eso quiere decir que otros órganos o tejidos se han encargado de esos ácidos grasos. Se deduce que, al menos en estos animales, lo que no entra en el tejido adiposo puede ser gestionado por otros órganos/tejidos, y como estamos viendo, al menos una proteína desacopladora hepática ha participado en ese proceso de eliminar ácidos grasos sobrantes de sangre. Es muy interesante.

Para acabar, nótese que el «exceso» no ha sido «exceso» porque el almacenamiento de grasa corporal no es un proceso pasivo carente de regulación fisiológica. «Exceso» es una palabra importante en la teoría del balance energético pues esta pseudociencia está construida a su alrededor.

NOTA: como curiosidad, los autores del artículo comentan que los fármacos inhibidores de los FATP1 pudieran tener interés… es decir que consideran la posibilidad de alterar con fármacos un proceso fisiológico al tiempo que se desprecia conseguir el mismo efecto tratando de no elevar la insulina tontamente con no-comida porque según la pseudociencia del balance energético lo que cuentan son las calorías totales que consumes a lo largo del día.

This highlights the role of protein-mediated fatty acid uptake versus a simple unregulated mechanism based on diffusion as previously proposed (21). Consequently, inhibitors of FATP1 function might be useful as novel therapeutic approaches for the treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, and cardiovascular disease.

Esto pone de relieve el papel de la captura de ácidos grasos controlada por proteínas frente a un simple mecanismo no regulado basado en difusión como se ha propuesto anteriormente. Consecuentemente, los inhibidores de la función FATP1 pudieran ser útiles como nuevos métodos terapéuticos para el tratamiento de la resistencia de insulina, de la diabetes tipo 2, y de la enfermedad cardiovascular.

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